Supprimer, nier et détruire: les stratégies chinoises et occidentales visant à effacer l’origine du COVID révélées par une recherche indépendante – par par Jonathan Latham et Allison Wilson.

Juste une hypothèse parmi tant d’autres.

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Traduction

Supprimer, nier et détruire: les stratégies chinoises et occidentales visant à effacer l’origine du COVID révélées par une recherche indépendante

par Jonathan Latham, PhD et Allison Wilson, PhD

21 avril 2022

La tâche de toute théorie de l’origine du COVID-19 est d’expliquer une épidémie humaine à Wuhan, en Chine, alors que les plus proches parents sauvages du SARS-CoV-2 sont situés très loin, à 1700 km au sud-ouest.

En public, les virologues ont eu tendance à dire que la proximité de l’épidémie avec l’Institut de Virologie de Wuhan, qui se spécialise dans la collecte, l’étude et l’amélioration des coronavirus liés au SARS, n’est qu’une coïncidence. Ils désignent plutôt le marché de fruits de mer de Huanan, situé à proximité, comme le site probable de la propagation, même s’il est similaire à des milliers d’autres en Chine.

L’origine du marché de Huanan a été officiellement rejetée par les autorités chinoises. Néanmoins, le 25 février, une prépublication rédigée par George Gao, responsable du CDC chinois, et 38 autres virologues chinois est parue, qui semble destinée à régler la question (Gao et al., 2022).

L’article de Gao conclut, sur la base de plusieurs sources de preuves, notamment l’absence de corrélation entre les échantillons de virus positifs et les étals qui vendaient des animaux, que le marché de Huanan était simplement un événement amplificateur. Ces auteurs ne précisent pas comment ils pensent que le virus est apparu pour la première fois, sauf pour noter que les échantillons de virus rapportés dans d’autres pays sont antérieurs de plusieurs mois à leur échantillonnage sur le marché de Huanan. Cette conclusion est conforme aux déclarations du gouvernement chinois selon lesquelles le SARS-CoV-2 provenait de l’extérieur de la Chine.

Seize heures plus tard, le 26 février, deux articles paraissent simultanément et contredisent directement les conclusions de Gao. Les auteurs principaux de ces articles complémentaires sont un ensemble redondant de virologistes très en vue. Aucun n’est originaire de Chine.

L’un de ces prépublications affirme, sur la base de prélèvements de surface et d’autres échantillons environnementaux trouvés sur place, que le marché de Huanan était l' » épicentre sans ambiguïté  » de la pandémie (Worobey et al., 2022). Le second affirme que le SARS-CoV-2 a émergé au moins deux fois sur le marché (Pekar et al., 2022). Selon ces derniers auteurs, une contagion zoonotique a créé ce que l’on appelle les virus de la lignée A du SARS-CoV-2 et une seconde contagion a été à l’origine de tous les virus de la lignée B du SARS-CoV-2. Ces deux contagions, disent-ils, contredisent de manière décisive une fuite du laboratoire.

De nombreux génomes du SARS-CoV-2 découverts au début de l’épidémie ont une séquence intermédiaire entre les lignées A et B. Ces intermédiaires étaient auparavant supposés être des virus de la lignée B. Ils ont été identifiés comme des virus de la lignée A. Ces intermédiaires ont été précédemment supposés indiquer une seule contagion, une lignée évoluant vers l’autre (Morel et al., 2021; Pipes et al., 2021). Pekar et al. proposent au contraire que ces intermédiaires sont tous soit des artefacts (principalement des erreurs de séquençage), soit sans rapport avec l’origine. Les deux articles sont cependant évasifs quant au type d’animal impliqué dans les contagions théorisées.

Ces conclusions contradictoires créent une dynamique intéressante. Il est clair que les virologues chinois ne soutiennent pas l’hypothèse du marché. D’autre part, les auteurs principaux de Pekar et al. et de Worobey et al. sont d’éminents virologues occidentaux. Nombre d’entre eux, comme Kristian Andersen, Robert Garry, Ed Holmes et Andrew Rambaut, sont de fervents partisans publics de l’origine zoonotique et sont très proches d’Anthony Fauci, directeur du NIAID.

L’un des aspects de cette dynamique est la division Est/Ouest. Il est clair que les deux factions ne coopèrent pas. L’autre aspect est une différence d’approche. Les chercheurs chinois affirment ce qui, selon eux, ne s’est pas produit. A l’inverse, en formulant une hypothèse explicite (sauf pour ce qui concerne l’animal hôte), les virologues occidentaux ont misé leur crédibilité sur une théorie spécifique. La première approche est peu risquée ; la seconde est très risquée, car toute théorie spécifique est potentiellement vulnérable si de nouveaux éléments viennent la réfuter (comme ce fut le cas dans des cas antérieurs avérés); mais le bénéfice en a été l’attention des médias, du type « La théorie de la fuite du laboratoire est enterrée« .

Une caractéristique importante de cet épisode est la proximité de la date de publication des trois articles. S’il fallait une preuve supplémentaire de non-coopération, il semble évident que les prépublications de Worobey/Pekar étaient une embuscade. Leur apparition a été précisément programmée pour faire les gros titres que l’article du CDC chinois aurait probablement générés en excluant l’origine du marché.

Pekar et Worobey sont-ils convaincants?

En particulier si l’on inclut les nouvelles preuves de Gao et al., il y a déjà de puissantes raisons de douter à la fois de l’origine zoonotique du marché et d’un double effet de contagion. Ces raisons sont largement passées sous silence dans les prépublications de Pekar et Worobey et méritent donc d’être brièvement exposées:

1) Les échantillons du marché ont probablement été prélevés tard dans l’épidémie de Wuhan.
La première raison, et la plus simple, est que les échantillons du marché ont été prélevés entre le 1er janvier et le 30 mars 2020. Pourtant, de nombreux éléments, tels que les articles de presse contemporains faisant état d’une épidémie à Wuhan, indiquent que le SARS-CoV-2 circulait déjà largement à Wuhan et au-delà au 1er janvier. Il est donc difficile de s’accorder sur le fait que les échantillons du marché, qui font l’objet d’un débat animé, présentent un intérêt particulier pour la source du virus pandémique lui-même.

Par exemple, selon l’enquête de l’OMS sur l’origine du COVID, il y avait 174 hospitalisations liées au COVID-19 à Wuhan au 31 décembre 2019. Compte tenu du délai normal entre l’infection et l’hospitalisation et du taux important auquel le COVID-19 donne des cas asymptomatiques et bénins, ces hospitalisations ne représentaient probablement que la partie émergée d’une vaste flambée infectieuse en décembre.

En effet, Ian Lipkin, épidémiologiste à l’Université de Columbia, a déclaré à un intervieweur qu’il était au courant d’une épidémie à Wuhan le 15 décembre 2019. Lipkin a par la suite confirmé cette déclaration. Et au printemps 2020, Peter Daszak, président de EcoHealth Alliance, Marjorie Pollack, épidémiologiste qui dirige ProMED, et le professeur de santé publique Lawrence Gostin ont fait des déclarations similaires au LA Times. Plus tôt encore, selon ABC News, les agences de sécurité américaines ont suivi une épidémie de pneumonie à Wuhan en novembre.

L’étude détaillée du cas d’une famille du Guangdong ayant visité Wuhan entre le 29 décembre et le 4 janvier 2020 témoigne également de la propagation précoce du virus à Wuhan. Cinq des six membres de la famille ont contracté le COVID-19 pendant leur séjour à Wuhan, sans avoir visité aucun marché (Chan et al., 2020). Plus loin, un ensemble important de preuves de la séquence du génome et des anticorps suggère que le SARS-CoV-2 était en Europe et dans d’autres pays à l’automne 2019, bien avant que les échantillons du marché de Huanan ne soient prélevés (examiné dans Canuti et al., 2022).

S’il y avait des milliers de cas dans la ville de Wuhan au 1er janvier, alors que le marché était fermé et que 10.000 personnes par jour le visitaient habituellement, comment les échantillons prélevés alors (ou plus tard) constituent-ils des preuves crédibles d’une origine du marché ? Il est fort probable que les vendeurs et les autres personnes présentes sur le marché dont on a découvert qu’ils étaient infectés par le COVID-19 étaient simplement typiques de Wuhan en décembre 2019 (Courtier-Orgogoz et de Assis, 2022). Typiques ou non, les échantillons du marché ont été collectés trop tard pour distinguer une origine du marché de toute autre origine à Wuhan ou à proximité.

2) Les échantillons environnementaux collectés sur le marché sont d’origine humaine et ne proviennent pas d’animaux vendus sur place.
L’objectif de l’article du CDC chinois était d’analyser les échantillons environnementaux (écouvillons de surfaces, etc.) prélevés sur le marché de Huanan et dans ses environs après le 1er janvier 2020 (Gao et al., 2022). Ils ont conclu que le marché n’était qu’un événement amplificateur, en partie parce que les échantillons positifs pour le SARS-CoV-2 étaient associés à des étals appartenant à plusieurs types de vendeurs, y compris ceux qui ne vendent pas d’animaux (la prépublication de Worobey soutient qu’il existe une corrélation). Plus convaincant encore, les auteurs du CDC ont constaté que les échantillons prélevés sur le marché, qui, selon Pekar et Worobey, proviennent d’animaux infectés, ne sont mélangés qu’avec du matériel génétique humain et non avec du matériel génétique de chiens viverrins ou d’autres espèces potentiellement vendues sur le marché. La seule conclusion raisonnable est que ces échantillons positifs ne proviennent pas des fèces, de l’urine ou des exhalaisons d’un animal vivant non humain. Peu de résultats indiqueraient mieux que les échantillons de marché positifs au virus proviennent d’humains infectés par opposition à d’autres espèces.

3) Pekar et Worobey s’appuient sur un raisonnement circulaire pour identifier les virus racine.
La prépublication de Pekar et al. de 2022 adapte les résultats d’une publication précédente (Pekar et al., 2021) pour générer l’hypothèse nouvelle d’une phylogénie divisée qui fait remonter le SARS-CoV-2 à deux contagions indépendantes, toutes deux survenues sur le marché de Huanan. Ces deux contagions, affirment-ils, sont représentées aujourd’hui par ce que l’on appelle les virus de la lignée A et de la lignée B, qui ne diffèrent que par deux mutations. Cependant, les méthodes phylogénétiques utilisées pour construire les arbres évolutifs et ainsi identifier le virus racine dans les deux articles de Pekar sont très problématiques car elles sont vulnérables à un échantillonnage inégal et biaisé et à des phénomènes génétiques inhabituels, tels que les événements de super propagation (Liu et al., 2020). Un biais clé pertinent ici est que, pour de nombreux cas précoces de COVID-19, le contact avec le marché de Huanan était une condition de diagnostic (Liu et al., 2020). Cela aura tendance à orienter les phylogénies vers le marché. De plus, Pekar et al. utilisent un algorithme basé sur une horloge qui utilise les dates d’échantillonnage pour déduire le virus racine. Cette méthode est conçue pour orienter le choix du virus racine vers les génomes échantillonnés le plus tôt. Si le marché a été l’objet d’un échantillonnage précoce, ce qui a été le cas, alors la méthode de Pekar pour déduire la racine est basée sur deux formes indépendantes de raisonnement circulaire. Ces biais ont encore été amplifiés par les auteurs de Pekar et Worobey, qui ont eux-mêmes décidé, sur la base de peu de preuves, quels cas de patients comptaient dans l’ensemble de données et parfois quelles étaient leurs dates de début de maladie. Cette intervention a eu pour effet d’ajouter encore plus de circularité dans le processus de sélection des virus racine. Pour déterminer de manière satisfaisante quels virus sont les plus proches de la véritable origine, il faut au contraire recourir à une méthode différente, explicitement indépendante des biais de constatation et des décisions subjectives (Liu et al., 2020).

4) Pekar et al. manquent de preuves pour deux événements de contagion.
L’une des principales affirmations de la prépublication de Pekar est sa proposition selon laquelle les virus de la lignée A et de la lignée B actuels sont les descendants de deux événements indépendants de contagion du SARS-CoV-2 (Pekar et al., 2022). Pour fonctionner, cette affirmation de double contagion doit expliquer pourquoi il existe de nombreuses séquences génomiques intermédiaires entre la lignée A et la lignée B. Pour surmonter ce défi, Pekar et al. proposent que ces intermédiaires soient tous des artefacts résultant d’erreurs de séquençage ou qu’ils ne soient pas pertinents pour la question de l’origine pour d’autres raisons. Les erreurs de séquençage sont assez courantes, mais Pekar et al. ne les démontrent de manière convaincante que dans une minorité de cas. Par exemple, pour la plupart des artefacts de séquence qu’ils suggèrent, ils s’appuient sur une « communication personnelle » invérifiable d’un seul scientifique (L. Chen) en Chine. Pour démontrer la non-pertinence des autres, ils doivent suggérer, par exemple, que deux génomes échantillonnés en février à Pékin ne sont pas pertinents, comme si les premières séquences ne pouvaient pas s’être répandues ailleurs ou avoir persisté. En fin de compte, leur suggestion audacieuse selon laquelle la phylogénie du SARS-CoV-2 s’explique mieux en le divisant en deux propagations indépendantes est très faiblement étayée par des preuves.

Le grand jeu virologique

Pekar et Worobey ne parviennent pas à faire valoir leurs arguments et il est donc tentant de rejeter leur forte dépendance à l’égard de données faibles, leurs interprétations non parcimonieuses, leur sélection et leur raisonnement circulaire comme étant simplement de la science de mauvaise qualité. Mais, d’après notre expérience, ce serait une erreur. Une science médiocre de la part de scientifiques par ailleurs compétents, et à une telle échelle, a généralement une raison d’être. Et, à la lumière de la réunion, décrite par Katherine Eban de Vanity Fair, entre Jesse Bloom, Kristian Andersen, Anthony Fauci, Francis Collins et d’autres, qui portait sur les séquences supprimées des premiers échantillons de patients, il semble plus clair que jamais quelle est cette raison.

La mauvaise science ordinaire se produit le plus souvent pour des raisons simples et banales. Il se peut qu’un domaine de recherche soit considéré comme un marigot scientifique vers lequel gravitent des chercheurs de second ordre, ou qu’une thèse de recherche ait été mal supervisée ou non achevée. Si tel est le cas, il est presque certain que les résultats paraîtront dans une revue de bas niveau évaluée par des pairs.

L’autre catégorie de mauvaise science correspond à un schéma très différent. Il arrive que les dirigeants qui contrôlent les cordons de la bourse de la science s’engagent dans une théorie ou un programme majeur qui est ensuite contredit par les nouvelles preuves. Si, pour des raisons politiques ou financières, il n’est pas possible de corriger le tir, une rationalisation dans une revue scientifique de premier plan sera nécessaire pour fournir, comme le Vatican pourrait le dire, une « orientation pour les fidèles ».

Ces publications comptent généralement un nombre inutilement élevé d’auteurs, qui seront pour la plupart des chefs de laboratoire et d’autres leaders scientifiques éminents; l’article paraîtra généralement dans une revue de très haute visibilité, comme Nature, Cell ou Science, et les erreurs que contiennent ces articles (les rationalisations) ne sont jamais des erreurs – elles sont intentionnelles et soigneusement calculées. Un classique du genre, que nous avons disséqué en détail, est la réponse du NIH à l’échec du projet de génome humain, qui n’a pas tenu sa promesse d’expliquer les maladies humaines non transmissibles, un problème qui demeure à ce jour (Manolio et al., 2009).

De toute évidence, les théories de fuite de laboratoire sont une préoccupation majeure de la communauté des maladies infectieuses et la coalescence de l’opinion autour d’une hypothèse zoonotique semi-plausible est l’intention plutôt évidente du NIAID de Fauci. Certes, nous ne savons pas encore dans quelles revues Pekar et al., 2022 et Worobey et al., 2022 paraîtront, mais leurs précurseurs (Pekar et al., 2021 et Worobey, 2021) ont tous deux été publiés dans Science. Avant cela, le prototype de tous les efforts futurs était The proximal origin of SARS-CoV-2, publié dans Nature Medicine (Andersen et al., 2020).

Si l’on met tout cela bout à bout, on constate que les virologistes chinois et occidentaux poursuivent la même stratégie générale, dont la première étape consiste à ignorer, discréditer, nier, supprimer, détruire ou dissimuler de toute autre manière les premières séquences et les premiers échantillons (Bloom, 2021; Canuti et al., 2022). Le fait d’effacer, ou de ne pas collecter, les premières informations a pour effet principal de réduire la probabilité de retrouver un jour l’origine véritable. Accessoirement, l’effacement permet également d’imposer plus facilement des conclusions préférées sur les données restantes. Du côté chinois, le fait de supprimer ou de ne pas recueillir les premières preuves d’une épidémie à Wuhan contribue à placer la première apparition documentée du virus en dehors de la Chine. L’objectif occidental a plutôt été de forcer la conclusion d’une contagion du marché en discréditant de préférence les échantillons et les cas survenus avant l’échantillonnage du marché et ceux qui n’ont aucun lien avec le marché (Pekar et al., 2021 et Worobey, 2021).

Ces objectifs stratégiques seraient irréalisables sans la circularité des méthodes phylogénétiques standard discutées ci-dessus, qui sont assez largement comprises par les initiés (Liu et al., 2020; Kumar et al., 2021). Ainsi, la sélection et le choix d’échantillons précoces permettent aux méthodes phylogénétiques basées sur l’horloge, qui sont vulnérables aux biais d’échantillonnage, de livrer un virus racine prédéfini.

La principale complication, visible pour tous après la parution des prépublications contradictoires de Gao, Pekar et Worobey, est qu’un conflit important est apparu en raison des scénarios d’origine divergents auxquels chaque groupe tente d’adapter les faits.

On peut raisonnablement déduire de ce qui précède que les principaux virologues de chaque camp, qui dirigent ces efforts, soupçonnent fortement (ou savent parce qu’ils sont assis sur les preuves) que les premières données ne disculperaient pas la recherche sur le virus à Wuhan, sinon les mêmes personnes rechercheraient les premiers échantillons avec beaucoup d’empressement, ce qui n’est manifestement pas le cas. Et nous pouvons supposer qu’il s’agit d’une fuite du laboratoire qui est dissimulée, car c’est la seule préoccupation que les virologistes chinois et occidentaux pourraient plausiblement partager.

Jusqu’à récemment, la question de l’origine du COVID-19 devait donc se résumer à un simple bras de fer à double sens entre le club Gao à l’Est et le club Fauci à l’Ouest. Mais aucun d’entre eux ne s’attendait à l’émergence d’une nouvelle méthode phylogénétique capable de discréditer leurs calculs minutieux.

Analyse de l’Ordre Mutationnel

Récemment, une méthode différente a été appliquée à la question de l’origine du SARS-CoV-2 (Kumar et al., 2021). Cette méthode est nouvelle en virologie, mais elle est largement utilisée dans la recherche sur le cancer (par exemple, Miura et al., 2018). En l’utilisant, Kumar, Pond et leurs collègues ont pu déduire l’existence de souches virales plus anciennes (c’est-à-dire des ancêtres de) Wuhan-hu-1 (le génome de référence standard du SARS-CoV-2) et des autres séquences du marché par au moins 3 mutations, ce qui est beaucoup.

Leur méthode innovante est appelée Analyse de l’Ordre Mutationnel (AOM) [Mutational Order Analysis – MOA]. L’AOM constitue une avancée importante par rapport aux approches standard, notamment parce qu’elle ne s’appuie pas sur des horloges (c’est-à-dire le temps) pour orienter (c’est-à-dire biaiser) les arbres évolutifs qu’elle produit. Au contraire, elle utilise uniquement les données de la séquence du génome pour déduire le virus progéniteur. Ainsi, l’AOM peut être utilisée pour annuler les biais connus, tels que les horloges, d’autres facteurs de confusion de l’échantillonnage, ou même la destruction systématique des échantillons.

Pour comprendre la différence majeure entre l’AOM et la méthode phylogénétique utilisée par Pekar et al, considérons un individu théorique à Wuhan fin 2019 qui a attrapé un cas très précoce de SARS-CoV-2 et qui s’est ensuite envolé vers un pays lointain. Une fois sur place, il a déclenché une épidémie mineure qui n’a duré que quelques semaines ou quelques mois (un peu comme la famille de Guangdong mentionnée plus haut). Si le génome d’un cas ultérieur de cette épidémie était par hasard séquencé, cette information serait très précieuse. Il s’agirait d’un exemple rare de génome de virus racine (ou très proche de celui-ci). Cet exemple hypothétique nous permet de constater que même les séquences qui apparaissent tardivement dans une épidémie, ou loin d’une origine géographique présumée, peuvent, en principe, préserver des informations essentielles sur cette origine.

D’ordinaire, l’analyse phylogénétique de l’origine (y compris Pekar et al., 2021 et 2022 et Bloom, 2021) tend à se concentrer, parfois entièrement, sur les séquences précoces et celles trouvées à proximité de l’origine de l’épidémie. Les génomes considérés comme ayant une pertinence improbable pour la question de l’origine sont ignorés. Par exemple, Pekar et al. 2022 ont effectué leur analyse sur 787 génomes, avec une date limite fixée au 14 février 2020. L’AOM, en revanche, peut utiliser chaque séquence génomique disponible pour dresser un tableau de la parenté virale, sans faire de discrimination. Si un génome de virus dans l’ensemble des données constitue un lien manquant apparent entre deux virus, il sera inséré dans l’ordre de mutation qui est construit. Parce que l’AOM utilise un très grand ensemble de données, spécifiquement pour capturer des événements idiosyncratiques tels que celui théorisé ci-dessus, elle peut construire un arbre évolutif beaucoup plus précis, beaucoup plus détaillé et beaucoup plus robuste statistiquement que les approches conventionnelles. Mieux encore, elle le fait sans introduire ses propres biais.

Pour ces raisons, l’AOM est clairement une méthode supérieure. Elle est particulièrement utile pour déduire l’origine des épidémies dans les cas où, comme pour le SARS-CoV-2, les premières séquences sont rares et leur collecte est sujette à des biais d’échantillonnage.

L’AOM contredit la théorie de la double contagion du marché de Pekar et Worobey

1) L’AOM n’identifie qu’un seul virus racine.
A partir de près de 176.000 génomes complets, l’AOM a pu déchiffrer un ordre mutationnel pour les virus d’origine, avec une confiance statistique très élevée (Kumar et al., 2021). Leurs résultats sont résumés dans la Fig. 1 ci-dessous (tirée de la Fig. 2 de Kumar et al., 2021).

Dans l’ensemble, trois de ses conclusions contredisent fortement la théorie de la double contagion du marché:

1) Comme le montre la figure 1, contrairement à Pekar et al. (2022), l’AOM identifie un seul virus racine (μ1, en haut à gauche, est son premier mutant). Un seul virus racine signifie que la pandémie a commencé avec une seule contagion initiale. Un seul événement de contagion est une observation cruciale car elle implique fortement une fuite en laboratoire (puisque les scientifiques ont tendance à travailler avec des cultures pures); alors que des preuves équivalentes de contagions multiples et/ou génétiquement diverses auraient impliqué une source naturelle. L’AOM montre également que tous les virus de la lignée B descendent d’un virus de la lignée A.

2) Le virus racine identifié par l’AOM est antérieur à tous les virus racine identifiés par Pekar et Worobey.
Le virus identifié par l’AOM comme étant la racine est séparé par de multiples mutations de tous les génomes viraux trouvés sur le marché de Huanan et de Wuhan-hu-1. On en déduit que tous les échantillons connus du marché sont bien en aval du patient zéro. Par conséquent, comme l’ont également conclu Gao et al., les échantillons du marché représentent tout au plus un événement amplificateur.

L’évolution prend du temps. Étant donné que de multiples mutations se sont accumulées avant les premiers cas confirmés, Kumar et al. ont calculé que la contagion initiale (vraisemblablement à Wuhan) a eu lieu vers la fin octobre/début novembre, c’est-à-dire plusieurs mois avant le premier échantillonnage du marché de Wuhan (le 1er janvier 2020). Cette conclusion est donc cohérente avec la présence de génomes de SARS-CoV-2 très éloignés en Europe et ailleurs à l’automne 2019. Elle est également compatible avec une large propagation du virus à Wuhan avant la collecte des échantillons sur le marché.

Très récemment, Kumar et ses collègues ont publié une autre prépublication (Caraballo-Ortiz et al., 2022). Ils utilisent encore plus de données (1 million de génomes) et une méthode améliorée, qu’ils appellent TopHap, pour rendre leurs conclusions encore plus solides. L’ajout de nombreuses séquences génomiques supplémentaires, dont certaines très proches de la racine, confirme les conclusions initiales d’un seul virus racine et que la lignée B a évolué à partir de la lignée A. Il leur a également permis de faire reculer le virus racine d’une mutation supplémentaire, ce qui repousse encore plus loin dans le temps la date prévue d’émergence du SARS-CoV-2 – en septembre 2019.

Cette date de contagion de septembre contredit davantage la date de Pekar et Worobey. Toutefois, elle concorde bien avec un large éventail d’autres analyses phylogénétiques et rend encore plus plausibles les découvertes de virus éloignés en Europe et ailleurs (Mostefai et al., 2021; Schrago et Barzilai, 2021; Song et al., 2021; Xia, 2021).

3) L’analyse des seuls virus trouvés en Chine a déterminé les résultats des articles de Pekar.
Dans leurs analyses phylogénétiques, les deux articles de Pekar se distinguent par le choix de seuils géographiques et temporels étroits pour leurs ensembles de données. Bien que ces choix semblent, à première vue, assez raisonnables, comme le soulignent Kumar et al. pour Pekar et al., 2021, ces choix déterminent leurs conclusions finales. L’exclusion des séquences obtenues hors de Chine (et aussi celles échantillonnées plus de 4 mois après décembre) a empêché ces auteurs d’inclure la branche précoce majeure qui a commencé avec v1 (voir Fig. 1). La lignée v a été échantillonnée pour la première fois aux États-Unis, mais elle est nécessaire pour la sélection correcte d’un virus racine (voir également Morel et al., 2021). En fin de compte, l’exclusion complète de la lignée v en raison de l’utilisation de seuils étroits est une raison essentielle pour laquelle les deux approches ont abouti à des conclusions divergentes (Kumar et al., 2021). En bref, la contribution scientifique de Pekar et al. (2021 et 2022) consiste à déployer des fenêtres étroites pour l’acquisition de données afin d’accomplir l’équivalent phylogénétique du p-hacking.

Si Pekar et Worobey ont tort, Gao et al. ont-ils raison?

La méthode AOM n’est que légèrement plus clémente envers les conclusions d’origine de Gao et al.

Bien que la méthode AOM soutienne que le marché est un site secondaire, elle contredit l’idée d’une origine du virus en dehors de la Chine. Gao et al. mettent en évidence des cas très précoces en dehors de la Chine et laissent entendre que l’un d’entre eux était la source ultime. Mais il ressort clairement de l’analyse de Kumar et al. que c’est à Wuhan et en Chine que se trouve la diversité génétique autour de la racine. En d’autres termes, il est peu probable que le virus soit apparu en Italie (ou ailleurs) fin 2019 et qu’il ait ensemencé Wuhan. Il est beaucoup plus probable qu’il se soit répandu à Wuhan et ait ensemencé l’Italie.

Le statut d’une origine zoonotique à la lumière de l’AOM

Nous avons décrit ci-dessus sept défauts majeurs de l’hypothèse de la double contagion du marché. La plupart de ces critiques s’appliquent à n’importe quel scénario de contagion hypothétique sur le marché de Huanan, mais il est remarquable que les résultats de l’AOM de Kumar, Pond et leurs collègues fassent progresser la critique de manière très significative. Leurs deux articles représentent donc des jalons importants dans l’étude de l’origine du COVID-19 (Kumar et al., 2021; Caraballo-Ortiz et al., 2022).

Les points clés méritent d’être rappelés: les nombreuses preuves d’une épidémie à Wuhan bien avant le prélèvement des échantillons du marché de Huanan; le fait que les échantillons du marché contenant le SARS-CoV-2 étaient mélangés à de l’ARN humain et non à de l’ARN animal; le raisonnement circulaire de la méthode phylogénétique de Pekar et al. la supériorité méthodologique de la méthode AOM, qui identifie une racine unique et nettement plus ancienne, et, enfin, la dépendance de l’arbre évolutif de Pekar du rejet des séquences de SARS-CoV-2 prélevées tardivement ou en dehors de la Chine.

Il faut également tenir compte du contexte général. Au cas où il serait nécessaire de le répéter, il n’existe toujours aucune preuve de l’infection d’animaux sauvages ou d’élevage par le SARS-CoV-2 en Chine, que ce soit avant, pendant ou depuis le déclenchement de la pandémie. En outre, les théoriciens de la zoonose ont été très réticents à désigner une espèce animale candidate claire comme hôte intermédiaire. Cela semble être dû au fait qu’il est difficile de construire un bon dossier pour aucune d’entre elles. Troisièmement, il y a la nature peu remarquable, selon les normes chinoises, du marché de Huanan. Pourquoi Wuhan? C’est une question à laquelle les théories sur les zoonoses naturelles ne répondent toujours pas.

En bref, il n’est pas raisonnable de prétendre que le marché de Huanan était « l’épicentre sans ambiguïté » de la pandémie (Worobey et al., 2022). Une telle certitude est scientifiquement injustifiée et ne sert qu’à donner l’apparence d’une opération sous faux drapeau.

Cette impression est renforcée par le fait que ni Gao, ni Pekar, ni Worobey ne discutent jamais de l’existence de l’Institut de Virologie de Wuhan (IVW) [Wuhan Institute of Virology – WIV] et de l’hypothèse alternative évidente qui en découle. L’IVW se trouve à quelques kilomètres du marché et, selon ses bailleurs de fonds américains et les personnes qui y travaillent, il est spécialisé dans la collecte, l’étude et le renforcement des coronavirus liés au SARS (Latinne et al., 2020). Depuis des décennies, l’un des principaux objectifs de ses recherches est d’identifier ou d’en créer qui soient adaptés à la contagion humaine (par exemple, Li et al., 2019).

L’AOM, une mine d’or d’informations sur l’origine des pandémies

Les deux articles de l’AOM/TopHap fournissent de loin le candidat le plus solide à ce jour pour un virus racine et ils détaillent son évolution ultérieure (Caraballo-Ortiz et al., 2022; Kumar et al., 2021). Par conséquent, ils ont encore plus à nous dire car la détermination précise de la racine est inestimable pour comprendre d’autres aspects clés de l’origine de tout virus.

Une question clé à poser à toute hypothèse d’origine zoonotique est de savoir si le virus racine pourrait infecter des hôtes intermédiaires putatifs, tels que le chien viverrin suggéré par Pekar et Worobey. Pour répondre à cette question, il faut savoir précisément quelles étaient ces premières souches. De tels tests peuvent être très trompeurs s’ils sont réalisés sur des souches virales datant de beaucoup plus tard dans la pandémie, car les variantes du SARS-CoV-2 ont des gammes d’hôtes mammifères distinctes (Montaguteli et al., 2021; Gu et al., 2020). En particulier, les théoriciens de l’origine devraient être troublés par le fait que la seule preuve de l’infection des chiens viverrins par le SARS-CoV-2 provient d’une souche ultérieure (D614G) (Freuling et al., 2021).

Un deuxième avantage de la détermination précise de la racine est probablement le plus important de tous. Il découle du fait que les virus racine peuvent montrer quelles ont été, le cas échéant, les étapes initiales d’adaptation du SARS-CoV-2 à l’homme.

Par exemple, la phylogénie de l’AOM indique (bien que cela ne soit pas visible sur la figure 1) que même les toutes premières souches virales qui ont précédé les échantillons du marché sont restées inchangées pendant une longue période de la pandémie. Il s’agit d’une observation très importante. Elle montre que, malgré les améliorations ultérieures de son aptitude, le SARS-CoV-2 était très bien adapté à l’homme en septembre ou octobre et, pour autant que nous puissions en juger, dès le début.

Cette constatation est corroborée par le fait que les toutes premières souches ne diffèrent que par des mutations synonymes (voir par exemple les mutants μ1-3 sur la figure 1). Les mutations synonymes (par opposition aux mutations non synonymes) sont des changements de nucléotides uniquement, c’est-à-dire qu’elles ne modifient pas la séquence d’acides aminés et n’ont donc généralement aucun effet sur l’aptitude du virus.

(Remarque: pour chaque mutant, la figure 1 montre soit les changements de nucléotides (>), soit les changements d’acides aminés (>). Les nucléotides sont représentés par les lettres A, C, G ou U et les modifications apportées à ceux-ci représentent des mutations synonymes ; les autres lettres représentent le système de notation standard des acides aminés et ces lettres indiquent donc des mutations non synonymes).

À partir de la nature synonyme des mutations les plus anciennes, les auteurs ont conclu que ces virus les plus anciens:

 » possédaient déjà le répertoire de séquences protéiques nécessaires pour infecter, se propager et persister dans la population humaine mondiale  » (Kumar et al., 2021).

En outre, de nombreux descendants immédiats de ces virus ne contenaient souvent que des mutations synonymes et pourtant ces souches sont trop souvent devenues abondantes. En effet, de tels génomes à peine modifiés ont été trouvés « sur chaque continent échantillonné » (Kumar et al., 2021).

Là encore, cela implique la même conclusion. Quelle que soit la façon dont on examine les preuves, il est évident que même les tout premiers virus étaient non seulement hautement adaptés à l’homme, mais aussi capables, sans être modifiés, de provoquer une pandémie.

C’est un résultat extrêmement instructif. La question de savoir si le SARS-CoV-2 était hautement adapté à l’homme (et donc vraisemblablement préadapté) a fait l’objet d’un vif débat presque dès le début de la pandémie (Zhan et al., 2020). Mais la phylogénie de l’AOM fournit de loin la preuve la plus décisive qu’il l’était effectivement.

Une lecture un peu plus poussée de leur phylogénie confirme encore davantage la préadaptation. Ce n’est qu’à partir de la huitième mutation qu’est apparue une mutation (β2 sur la figure 1) dont on a montré par la suite qu’elle augmentait la capacité d’adaptation du virus chez l’homme (Dearlove et al., 2020; van Dorp et al., 2020). β2 est la mutation bien connue D614G, identifiée pour la première fois à Wuhan fin janvier. À cette époque, la pandémie était déjà bien avancée.

La seule autre mutation de la figure 1 qui est devenue abondante pendant la pandémie est son prédécesseur immédiat, β1. β1 est une mutation synonyme (encore) qui a probablement été prise en auto-stop par D614G (Dearlove et al., 2020). [NdT. un virus peut apparemment faire de l’auto-stop d’un hôte à l’autre en utilisant les particules d’autres virus comme moyen de transport].

La signification de ce schéma est d’indiquer que, même si elles ont donné des changements d’acides aminés, même les mutations non synonymes regroupées à la racine étaient sélectivement neutres. En d’autres termes, elles sont également apparues au hasard et non parce qu’elles conféraient un avantage quelconque au virus. Cela renforce encore une fois l’idée que le virus a subi peu de pression pour s’adapter lors de sa première propagation à Wuhan.

Il n’est pas du tout normal qu’un virus pénètre dans une nouvelle population hôte sans évoluer rapidement pour s’y adapter. Ainsi, le premier coronavirus du SARS (SARS-CoV) a subi des modifications d’acides aminés au cours de sa propagation précoce chez l’homme (Zhan et al., 2020). La norme alternative est que le virus ne s’adapte pas du tout à son nouvel hôte, comme cela s’est produit jusqu’à présent avec chacune des nombreuses introductions chez l’homme du coronavirus MERS (Dudas et al., 2018).

Reconnaissant que le SARS-CoV-2 était préadapté, certains ont affirmé que le SARS-CoV-2 était un virus « généraliste » (Frutos et al., 2020). Il semble y avoir très peu de preuves à cet égard. Le SARS-CoV-2 n’infecte pas la plupart des espèces de mammifères (Kock et Caceres-Escobar, 2022). Il peut être transmis activement par un nombre encore bien plus restreint d’espèces et, lorsque ces quelques espèces transmettent le virus, des mutations adaptatives se produisent (Gu et al., 2021; Sawatzki et al., 2021; Tan et al., 2022). En bref, le SARS-CoV-2 ne s’est révélé préadapté à aucune espèce hôte mammifère testée jusqu’à présent (à l’exception de l’homme) et ne présente donc aucune des caractéristiques d’un virus généraliste.

La préadaptation du SARS-CoV-2 implique une fuite du laboratoire. Mais elle implique également une fuite d’un type spécifique de virus, qui n’est pas simplement adapté aux cellules humaines mais à la transmission entre humains entiers et intacts. Une seule théorie de l’apparition du SARS-CoV-2 correspond à cette description. Il s’agit de la théorie du Passage des Mineurs de Mojiang.

Où en est la recherche sur l’origine?

Les grandes institutions, principalement l’EcoHealth Alliance, le NIH et l’IVW, détiennent de grandes quantités d’informations qui pourraient prouver ou infirmer une fuite de laboratoire. Toutes affirment leur transparence et leur responsabilité, mais, dans la pratique, chacune a refusé de nombreuses demandes de documents et autres données. Si l’on n’écoutait que leurs paroles, on pourrait penser qu’ils veulent trouver les origines du COVID-19, mais leurs actions sont plus éloquentes. Les progrès dépendront donc probablement d’initiatives indépendantes.

Lorsque Jesse Bloom a ingénieusement récupéré dans le Cloud des séquences précoces du SARS-CoV-2 précédemment supprimées et a ainsi récupéré une nouvelle souche virale précoce (Bloom, 2021), le virologue Rasmus Nielsen a déclaré que ces informations étaient:

« les données les plus importantes que nous ayons reçues concernant les origines du COVID-19 depuis plus d’un an ».

Nielsen avait raison puisque la découverte de Bloom a été cruciale pour permettre à Kumar et ses collègues d’améliorer leur identification du virus racine (Caraballo-Ortiz, et al., 2022).

La valeur exceptionnelle de ces premières séquences pour la recherche indique également la référence scientifique appropriée pour juger ceux qui effacent ou retiennent de telles preuves. L’histoire est pleine d’ironies, mais peu d’entre elles dépassent le spectacle de scientifiques éminents, dont les carrières sont financées par des fonds publics sur la promesse d’identifier les causes des maladies infectieuses, qui ne veulent pas que d’autres connaissent la cause de la pandémie de COVID-19. Après tout, pourquoi des institutions publiques comme le NIH, le NIAID, l’USAID, le DOD, qui ont arrosé d’argent EcoHealth Alliance, soi-disant pour prévenir les pandémies, n’ont-elles pas financé les recherches à grande échelle des premières infections par le SARS-CoV-2 au tout début de la pandémie?

Compte tenu de ce blocage, même à cette date tardive, la manière la plus simple et la plus utile de faire avancer la recherche scientifique de l’origine du SARS-CoV-2 serait probablement de localiser et d’analyser davantage d’échantillons provenant du début de l’épidémie, de n’importe quel pays, quel qu’il soit (Basavaraju et al., 2021; Montomoli et al, 2021; Canuti et al., 2022). Les recherches préliminaires suggèrent qu’il existe une pléthore d’échantillons cliniques et environnementaux appropriés dans les collections et les bases de données d’échantillons civils et militaires, et que les recherches de séquences précoces seront probablement fructueuses (Canuti et al. 2022, Paixao et al. 2022, Althoff et al. 2021; Chapleau et al. 2021; Lednicky et al. 2021; Basavaraju et al. 2021; Chen et al. 2020).

L’autre point de référence nécessaire est d’ordre éthique. Le Dr Tedros, de l’OMS, a qualifié l’enquête sur l’origine de la pandémie d' »obligation morale« . Nous irions plus loin. Bien qu’il n’existe aucune loi interdisant d’entraver la recherche sur l’origine, il faudrait néanmoins considérer comme un crime contre l’humanité le fait de rendre plus probable qu’un événement ayant entraîné des millions de morts et une misère indicible se reproduise parce que nous n’en avons jamais trouvé la cause (Relman, 2020).

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Texte original

Delete, Deny, and Destroy: Chinese and Western Strategies To Erase COVID’s Origin Are Being Exposed By Independent Research

by Jonathan Latham, PhD and Allison Wilson, PhD

April 21, 2022

The task of every COVID-19 origin theory is to explain a human outbreak in Wuhan, China, when the closest wild relatives of SARS-CoV-2 are located far away, 1700 km to the South West.

In public, virologists have tended to say that the proximity of the outbreak to the Wuhan Institute of Virology, which uniquely specialises in collecting, studying, and enhancing, SARS-related coronaviruses, is a coincidence. Instead, they point to the nearby Huanan seafood market as the probable spillover site, even though it is similar to thousands of others in China.

A Huanan market origin has officially been dismissed by the authorities in China. Nevertheless, on February 25th a preprint authored by George Gao, head of China’s CDC, and 38 other Chinese virologists appeared that seems intended to settle the issue (Gao et al., 2022).

The Gao article concludes, based on several lines of evidence, including a lack of correlation between positive virus samples and stalls that sold animals, that the Huanan market was simply an amplifying event. These authors do not specify how they thought the virus did first emerge, except to note that virus samples reported from other countries predate their Huanan market sampling by several months. This conclusion is in line with Chinese government statements that SARS-CoV-2 came from outside China.

Just sixteen hours later, on February 26th, two preprints appeared simultaneously that directly contradict the Gao conclusions. The senior authors of these companion articles are an overlapping set of very high-profile virologists. None are from China.

One of these preprints asserts, based on surface swabs and other environmental samples found there, that the Huanan market was the “unambiguous epicenter” of the pandemic (Worobey et al., 2022). The second argues that SARS-CoV-2 emerged at least twice at the market (Pekar et al., 2022). According to these latter authors, one zoonotic spillover created what are known as the lineage A SARS-CoV-2 viruses and a second spillover was the root of all lineage B SARS-CoV-2 viruses. These two spillovers, they say, decisively contradict a lab leak.

Many SARS-CoV-2 genomes found early in the outbreak are intermediate in sequence between the A and B lineages. These intermediates have previously been assumed to indicate a single spillover with one lineage evolving into the other (Morel et al., 2021; Pipes et al., 2021). Pekar et al. propose instead that such intermediates are all either artifactual (mostly sequencing errors) or are otherwise irrelevant to the origin. Both papers are coy, however, about what type of animal was involved in their theorised spillovers.

These conflicting conclusions set up an interesting dynamic. Clearly, Chinese virologists do not support the market hypothesis. On the other hand, the senior authors of Pekar et al. and Worobey et al. are prominent Western virologists. Many, like Kristian Andersen, Robert Garry, Ed Holmes, and Andrew Rambaut, are vocal public supporters of a zoonotic origin, and very close to Anthony Fauci the director of NIAID.

One aspect of this dynamic is the East/West split. Clearly, the two factions are not co-operating. The other is a difference of approach. The Chinese researchers assert what they think did not happen. In contrast, by formulating an explicit hypothesis (except for the host animal), the Western virologists have staked their credibility on a specific theory. The former approach is low risk; the latter is high risk since any specific theory is potentially vulnerable if new evidence were to come forward that disproves it (as proven earlier cases would); but the reward has been ample media attention of the “The Lab Leak is Dead” type.

A significant feature of this episode is the close timing of the three papers. If more evidence was needed of non-cooperation, it seems obvious that the Worobey/Pekar preprints were an ambush. Their appearance was precisely timed to spike the headlines that the China CDC paper would likely have generated by ruling out a market origin.

Do Pekar and Worobey make their case?

Especially if one includes the new Gao et al. evidence, there are already powerful reasons to doubt both the market-zoonotic origin and a dual-spillover. These reasons are largely glossed over by the Pekar and Worobey preprints so they are worth outlining briefly:

1) The market samples were probably taken late in the Wuhan outbreak.
The first reason, and the simplest, is that the market samples were taken between Jan 1st and March 30th, 2020. Yet plentiful evidence, such as contemporaneous newspaper reports of an outbreak in Wuhan, implies that SARS-CoV-2 was circulating widely in Wuhan and beyond by January 1st. Such evidence makes it difficult to agree that the market samples, so hotly discussed, have any special relevance to the source of the pandemic virus itself.

For example, according to the WHO COVID origin investigation, there were 174 COVID-19 hospitalisations in Wuhan by December 31st 2019. Given the normal delay between infection and hospitalisation and the significant rate at which COVID-19 gives asymptomatic and mild cases, these hospitalisations likely represented only the tip of a large infectious outbreak in December.

Indeed, Ian Lipkin, an epidemiologist at Columbia University, told an interviewer he knew of an outbreak in Wuhan by December 15th, 2019. Lipkin has subsequently confirmed this statement. And in spring 2020, Peter Daszak, President of the EcoHealth Alliance, Marjorie Pollack, an epidemiologist who runs ProMED, and Public Health Professor Lawrence Gostin made similar statements to the LA Times. Further back still, according to ABC News, US security agencies were tracking a pneumonia outbreak in Wuhan in November.

Early wide spread of the virus in Wuhan is evidenced too by a detailed case study of a family from Guangdong who visited Wuhan between December 29th and January 4th, 2020. Five from a total of six family members contracted COVID-19 while in Wuhan, without them having visited any markets (Chan et al., 2020). Further afield, a significant body of genome sequence and antibody evidence suggests SARS-CoV-2 was in Europe and other countries in the fall of 2019, well before the Huanan market samples were taken (reviewed in Canuti et al., 2022).

If there were thousands of cases in the city of Wuhan by Jan 1st when the market was closed and 10,000 people per day usually visited it, how do samples taken then (or later) constitute credible evidence for a market origin? Quite likely, vendors and others at the market found to have COVID-19 infections were just typical for Wuhan in December 2019 (Courtier-Orgogoz and de Assis, 2022). Typical or not, the market samples were collected too late to distinguish a market origin from any other origin in or near Wuhan.

2) Environmental samples collected at the market are of human origin and did not come from animals sold there.
The aim of the Chinese CDC paper was to analyse the environmental samples (swabs from surfaces etc.) that they took in and around the Huanan market after Jan 1st, 2020 (Gao et al., 2022). They concluded that the market was only an amplifying event, in part because SARS-CoV-2-positive samples were associated with stalls belonging to multiple types of vendors, including those not selling animals (the Worobey preprint argues there is a correlation). More compelling, the CDC authors found that the samples collected from the market, which Pekar and Worobey claim are from infected animals, are admixed only with human genetic material and not with genetic material from raccoon dogs or other species potentially sold at the market. The only reasonable inference is that these positive samples did not derive from the faeces or urine or exhalations of a live non-human animal. Few results would better indicate that virus-positive market samples derive from infected humans as opposed to other species.

3) Pekar and Worobey rely on circular reasoning to identify root viruses.
The 2022 Pekar et al. preprint adapts the findings of a previous publication (Pekar et al., 2021) to generate the novel hypothesis of a split phylogeny that traces SARS-CoV-2 back to two independent spillovers, both occurring in the Huanan market. These two spillovers, they claim, are represented today by what are known as lineage A and lineage B viruses, which differ by only two mutations. However, the phylogenetic methods used for building evolutionary trees and thus identifying the root virus in both Pekar papers are highly problematic because they are vulnerable to uneven and biased sampling and unusual genetic phenomena, such as superspreading events (Liu et al., 2020). One key bias relevant here is that, for many early COVID-19 cases, contact with the Huanan market was a diagnostic requirement (Liu et al., 2020). This will tend to orient phylogenies towards the market. Further, Pekar et al. use a clock-based algorithm that uses sampling dates to infer the root virus. This method is designed to channel the choice of root virus towards those genomes sampled earliest. If the market was the early focus of sampling, which it was, then the Pekar method of inferring the root is based on two independent forms of circular reasoning. These biases were further amplified by the Pekar and Worobey authors, who themselves decided, based on scant evidence, which patient cases counted towards the dataset and sometimes what were their disease onset dates. The effect of this intervention was to add yet more circularity into the selection process for root viruses. To satisfactorily determine which viruses are closest to the true origin requires instead a different method, one that is explicitly independent of ascertainment biases and subjective decision-making (Liu et al., 2020).

4) Pekar et al., lack the evidence for two spillover events.
A key assertion of the Pekar preprint is its proposal that extant lineage A and lineage B viruses represent the descendants of two independent SARS-CoV-2 spillover events (Pekar et al., 2022). To succeed, this double spillover claim must explain why numerous genome sequences exist that are intermediate between lineage A and lineage B. To overcome this challenge, Pekar et al. propose that such intermediates are all either artifacts from sequencing errors or irrelevant to the origin question for other reasons. Sequencing errors are common enough, but Pekar et al. only demonstrate them convincingly in a minority of instances. For example, for most of their suggested sequence artifacts they rely on an unverifiable ‘personal communication’ from a single scientist (L. Chen) in China. To make a case for the irrelevance of others they have to suggest, for example, that two genomes sampled in February in Beijing are irrelevant–as if early sequences cannot have spread elsewhere or persisted. Ultimately, their bold suggestion that the phylogeny of SARS-CoV-2 is best explained by resolving it into two independent spillovers is very poorly supported by evidence.

The Great Virological Game

Pekar and Worobey fail to make their case and hence it is tempting to dismiss their heavy reliance on weak data, their non-parsimonious interpretations, their cherry-picking, and their circular reasoning as simple shoddy science. But, in our experience, this would be an error. Poor science by otherwise competent scientists, and on such a scale, usually happens for a reason. And, in the light of the meeting, described by Katherine Eban of Vanity Fair, between Jesse Bloom, Kristian Andersen, Anthony Fauci, Francis Collins, and others, which revolved around deleted sequences from early patient samples, it seems more clear than ever what that reason is.

Ordinary bad science mostly occurs for reasons that are simple and mundane. Perhaps a research field is considered a scientific backwater to which second-rate researchers have gravitated, or a research thesis was badly supervised or not completed. If so, the results are almost sure to appear in a low-ranking peer-reviewed journal.

The other class of bad science fits a very different pattern. It sometimes occurs that the leaders who control science’s purse-strings commit to a theory or a major programme that is then contradicted by emerging evidence. If, for political or financial reasons, a policy course correction is unavailable, a rationalisation in a prominent scientific journal will be necessary to provide, as the Vatican might put it, “guidance for the faithful”.

Such publications typically have an unnecessarily large number of authors, who will mostly be laboratory heads and other prominent scientific leaders; the article will usually appear in a journal with the very highest visibility, like Nature, Cell, or Science, and the mistakes such papers contain (the rationalisations) are never errors–they are purposeful and carefully calculated. A classic of this genre, which we dissected in detail, was the NIH response to the failure of the human genome project to deliver on its promise of explaining human noncommunicable disease, a problem that remains to this day (Manolio et al., 2009).

Obviously, lab leak theories are a top concern of the infectious disease community and coalescing opinion around a semi-plausible zoonotic hypothesis is the rather obvious intent of Fauci’s NIAID. Granted, we don’t yet know in which journals Pekar et al., 2022 and Worobey et al., 2022 will appear, but their precursors (Pekar et al., 2021 and Worobey, 2021) were both published in Science. Before that, the prototype for all future efforts was The proximal origin of SARS-CoV-2, published in Nature Medicine (Andersen et al., 2020).

Putting this all together, one can see that both Chinese and Western virologists are pursuing the same general strategy, the first step of which is to ignore, discredit, deny, delete, destroy, or otherwise conceal, early sequences and samples (Bloom, 2021; Canuti et al., 2022). Erasing, or failing to collect, early information has the primary effect of lessening the likelihood that a true origin will ever be retrieved. Secondarily, erasure also makes it easier to force preferred conclusions on the data that remain. On the Chinese side, removing or failing to collect early evidence of a Wuhan outbreak helps to place the first documented appearance of the virus outside of China entirely. The Western goal has instead been to force a market spillover conclusion by preferentially discrediting samples and cases that occurred prior to the market sampling and those with no links to the market (Pekar et al., 2021 and Worobey, 2021).

These strategic aims would be unfeasible without the circularity of the standard phylogenetic methods discussed above, which are quite widely understood by insiders (Liu et al., 2020; Kumar et al., 2021). Thus, picking and choosing early samples lets clock-based phylogenetic methods that are vulnerable to sampling biases deliver a foreordained root virus.

The major complication, visible to all after the publication of the conflicting Gao, Pekar, and Worobey preprints, is that a significant conflict has arisen due to the divergent origin scenarios each group is trying to fit the facts to.

It is a reasonable inference from the above that the leading virologists on each side, and who are directing these efforts, strongly suspect (or know because they are sitting on the evidence) that early data would not exonerate virus research in Wuhan, otherwise the same people would be hunting for early samples with great alacrity, which is clearly not happening. And we can surmise it is a lab leak that is being covered up since it is the only concern that both Chinese and Western virologists could plausibly share.

Until recently, the COVID-19 origin question was therefore set to devolve into a simple two-way tug-of-war between the Gao club in the East and the Fauci club in the West. What none of them expected, however, was that a novel phylogenetic method would emerge capable of discrediting their careful calculus.

Mutational Order Analysis

Recently, a different method has been applied to the SARS-CoV-2 origin question (Kumar et al., 2021). This method is new to virology but it is widely used in cancer research (e.g. Miura et al., 2018). Using it, Kumar, Pond, and colleagues were able to infer the existence of viral strains that are older (i.e. ancestors of) Wuhan-hu-1 (the standard SARS-CoV-2 reference genome) and the other market sequences by at least 3 mutations, which is a lot.

Their innovative method is called Mutational Order Analysis (MOA). MOA is an important advance over standard approaches, not least because it doesn’t rely on clocks (i.e. time) to orient (i.e. bias) the evolutionary trees it produces. Rather, it uses genome sequence data alone to deduce the progenitor virus. Thus, MOA can be used to undo known biases, such as clocks, other sampling confounders, or even systematic sample destruction.

To understand the major difference between MOA and the phylogenetic method used by Pekar et al., consider a theoretical individual in Wuhan in late 2019 who caught a very early case of SARS-CoV-2 and who then flew to a distant country. Once there, they seeded a minor outbreak that lasted just a few weeks or months (not unlike the Guangdong family noted earlier). If any genome from a later case in this outbreak were by chance sequenced, this information would be very valuable. It would be a rare example of a root virus genome (or very close to it). From this hypothetical example we can see that even sequences that occur late in an epidemic, or far from a presumed geographic origin, can, in principle, preserve critical information about that origin.

Ordinarily, phylogenetic analysis of the origin (including Pekar et al., 2021 and 2022 and Bloom, 2021) tends to focus, sometimes entirely, on early sequences and those found local to the outbreak origin. Genomes considered of improbable relevance to the origin question are ignored. For instance, Pekar et al. 2022 performed their analysis on 787 genomes, with a cut-off date of February 14th, 2020. MOA, however, can use every available genome sequence to build up a picture of viral relatedness, without discriminating. If any virus genome in the data set constitutes an apparent missing link between two viruses it will be inserted as part of the mutational order that is built up. Because MOA uses a very large data set, specifically to capture idiosyncratic events such as the one theorised above, it can build a far more accurate, far more detailed, and much more statistically robust evolutionary tree than conventional approaches. Best of all, it does so without introducing any biases of its own.

For these reasons, MOA is clearly a superior method. Its value is especially great for inferring outbreak origins in cases where, like SARS-CoV-2, early sequences are scarce and their collection is subject to sampling biases.

MOA contradicts the Pekar and Worobey dual spillover market theory

1) MOA identifies just one root virus.
From almost 176,000 full-length genomes, MOA was able to decipher a mutational order for the origin viruses, with very high statistical confidence (Kumar et al., 2021). Their results are summarised in Fig. 1 below (taken from Fig. 2 of Kumar et al., 2021).

Overall, three of its findings strongly contradict the dual spillover market theory:

1) As is apparent from Fig. 1, unlike Pekar et al. (2022), MOA identifies a single root virus (μ₁, top left, is its first mutant). A single root virus means the pandemic began with only one initial spillover. A single spillover event is a crucial observation because it strongly implies a lab leak (since scientists tend to work with pure cultures); whereas equivalent evidence for multiple and/or genetically diverse spillovers would have implied a natural source. MOA also shows that all lineage B viruses are descended from one lineage A virus.

2) The root virus identified by MOA predates all the root viruses identified by Pekar and Worobey.
The virus identified by MOA as the root is separated by multiple mutations from any of the viral genomes found at the Huanan market and from Wuhan-hu-1. This infers that all known market samples are well downstream of patient zero. Therefore too, as was also concluded by Gao et al., the market samples represent an amplifying event, at most.

Evolution takes time to occur. Because multiple mutations accumulated before the first confirmed cases, Kumar et al. calculated that the initial spillover (presumably in Wuhan) was around late October/early November, i.e. several months before the Wuhan market was first sampled (on Jan 1st, 2020). This conclusion is hence consistent with the presence of far-flung SARS-CoV-2 genomes in Europe and elsewhere in the fall of 2019. It is also consistent with wide spread of the virus in Wuhan before the market samples were collected.

Very recently, Kumar and colleagues released a further preprint (Caraballo-Ortiz et al., 2022). It uses even more data (1 million genomes) and an improved method, which they call TopHap, to make their findings still more robust. The addition of many more genome sequences, including some very close to the root, affirms the original conclusions of a single root virus and that lineage B evolved from lineage A. It also allowed them to move back the root virus by one further mutation and this pushes back even further in time the predicted date of SARS-CoV-2 emergence–into September, 2019.

This September spillover date further contradicts Pekar and Worobey’s date. However, it agrees well with a broad set of other phylogenetic analyses and makes the farflung virus findings in Europe and elsewhere more plausible still (Mostefai et al., 2021; Schrago and Barzilai, 2021; Song et al., 2021; Xia, 2021).

3) Analysing only viruses found in China determined the results of the Pekar articles.
In their phylogenetic analyses, both Pekar papers are noteworthy for selecting narrow geographical and temporal cut-offs for their data sets. Though these choices seem, at first sight, reasonable enough, as Kumar et al. point out for Pekar et al., 2021, the choices determine their ultimate conclusions. The excluding of sequences obtained outside China (and also those sampled more than 4 months after December) prevented these authors from including the major early branch that began with v₁ (see Fig. 1). The v  lineage was first sampled in the US but is needed for the correct selection of a root virus (see also Morel et al., 2021). Ultimately, the complete exclusion of the v lineage due to use of narrow cut-offs is a key reason why the two approaches reached divergent conclusions (Kumar et al., 2021). In short, the scientific contribution of Pekar et al. (2021 and 2022) is to deploy narrow windows for data acquisition to accomplish the phylogenetic equivalent of p-hacking.

If Pekar and Worobey are wrong, are Gao et al. right?

The MOA method is only somewhat kinder to the Gao et al. origin conclusions.

Although MOA supports the market being a secondary site, it contradicts the idea of a virus origin outside China. Gao at al. point at evidence for very early cases outside of China and imply that one of these was the ultimate source. But, it is clear from the Kumar et al. analysis that Wuhan and China are where the genetic diversity around the root occurs. In other words, the virus is unlikely to have emerged in Italy (or elsewhere) in late 2019 and seeded Wuhan. Far more probably, it spilled over in Wuhan and seeded Italy.

The status of a zoonotic origin in the light of MOA

We described above seven major flaws in the hypothesis of a double market spillover. Most of these criticisms apply to any hypothesised spillover scenario at the Huanan market, but it is notable that the MOA findings of Kumar, Pond, and colleagues advance the critique very significantly. Their two papers thus represent important landmarks in the study of the origin of COVID-19 (Kumar et al., 2021; Caraballo-Ortiz et al., 2022).

The key points are worth recalling: The extensive evidence of an epidemic in Wuhan long before the Huanan market samples were taken; that the market samples containing SARS-CoV-2 were mixed with human RNA and not with animal RNA; the circular reasoning of Pekar et al.’s phylogenetic method; the lack of support for dismissing viruses intermediate between lineages A and B; the methodological superiority of the MOA method, which identifies a single and significantly earlier root; and, last, the dependence of the Pekar evolutionary tree on ignoring SARS-CoV-2 sequences harvested either late or outside of China.

There is also the wider context to consider. In case it needs reiterating, there is still no evidence for wild or farmed animals being infected with SARS-CoV-2 in China, either before, during, or since the pandemic broke out. Moreover, zoonotic theorists have been very reluctant to specify a clear candidate animal species as an intermediate host. This seems to be because it is hard to construct a good case for any of them. Third, there is the unremarkable nature, by Chinese standards, of the Huanan market. Why Wuhan? It is a question still unanswered by natural zoonotic theories.

In short, it is unreasonable to claim that the Huanan market was the “unambiguous epicentre” of the pandemic (Worobey et al., 2022). Such certitude is scientifically unwarranted and only serves to give the appearance of a false flag operation.

This impression is strengthened since neither Gao, Pekar, nor Worobey, ever discuss the existence of the Wuhan Institute of Virology (WIV) and the obvious alternative hypothesis that they know goes along with it. The WIV is just a few miles from the market and, according to its US funders and the people who work there, it specialises in the collection and study and enhancement of SARS-related coronaviruses (Latinne et al., 2020). For decades, a major goal of its research has been to identify or create ones primed for human spillover (e.g. Li et al., 2019).

MOA, a goldmine of pandemic origin information

The two MOA/TopHap papers provide by far the strongest candidate yet for a root virus and they detail its subsequent evolution (Caraballo-Ortiz et al., 2022; Kumar et al., 2021). Consequently, they have even more to tell us because precise rooting is invaluable for understanding additional key aspects of any virus origin.

One key question to ask any zoonotic origin hypothesis is whether the root virus could infect putative intermediate hosts, such as the raccoon dog suggested by Pekar and Worobey. Answering this requires knowing precisely what those early strains were. Such tests can be highly misleading if performed on virus strains from much later in the pandemic since the variants of SARS-CoV-2 have distinct mammalian host ranges (Montaguteli et al., 2021; Gu et al., 2020). In particular, it ought to trouble origin theorists that the only evidence for SARS-CoV-2 infecting raccoon dogs comes from a later (D614G) strain (Freuling et al., 2021).

A second benefit of accurate rooting is probably the most significant of all. It follows from the fact that root viruses can show what, if any, were the initial adaptation steps of SARS-CoV-2 to humans.

For example, the MOA phylogeny indicates (though this can’t be seen in Fig. 1) that even the very early virus strains that predated the market samples, persisted unchanged long into the pandemic. This is a very important observation. It shows that, notwithstanding later improvements in its fitness, SARS-CoV-2 was very well adapted to humans by September or October and, so far as we can tell, from the very start.

Corroborating this, the very earliest strains differ only by synonymous mutations (see e.g. mutants μ_1-3 in Fig. 1). Synonymous (as opposed to nonsynonymous) mutations are nucleotide changes only; that is, they do not alter the amino acid sequence and so they usually have zero effect on the fitness of the virus.

(Note: For each mutant, Fig.1 shows either nucleotide changes (>) or amino acid changes (>). Nucleotides are represented by the letters A, C, G, or U and changes to these represent synonymous mutations; other letters represent the standard amino acid notation system and these letters thus indicate nonsynonymous mutations.)

From the synonymous nature of the earliest mutations, the authors concluded that these earliest viruses:

“already possessed the repertoire of protein sequences needed to infect, spread, and persist in the global human population” (Kumar et al., 2021).

Moreover, many immediate descendants of these viruses often also contained only synonymous mutations and yet these strains too often became abundant. Indeed, such barely altered genomes were found “on every sampled continent” (Kumar et al., 2021).

Again, this implies the same conclusion. Whichever way one looks at the evidence, it is evident that even the very earliest viruses were not only highly adapted to humans but able, unaltered, to cause a pandemic.

This is a tremendously informative result. The question of whether SARS-CoV-2 was highly adapted to humans (and thus presumably preadapted) has been in hot dispute almost from the beginning of the pandemic (Zhan et al., 2020). But the MOA phylogeny provides by far the most decisive evidence yet that indeed it was.

Reading into their phylogeny a little further gives even more support for preadaptation. It was not until the eighth mutation did one arise (β₂ in Fig. 1) that has subsequently been shown to increase the fitness of the virus in humans (Dearlove et al., 2020; van Dorp et al., 2020). β₂ is the well-known D614G mutation, first identified in Wuhan late January. By this time the pandemic was well underway.

The only other mutation in Fig.1 that became abundant during the pandemic was its immediate predecessor, β₁. β₁ is a synonymous mutation (again) that probably hitch-hiked on D614G (Dearlove et al., 2020).

The significance of this pattern is to indicate that, even though they gave amino acid changes, even the nonsynonumous mutations clustered at the root were selectively neutral. That is, they too arose at random and not because they conferred any advantage on the virus. This again strongly reinforces the idea that the virus was under little pressure to adapt during its early spread in Wuhan.

It is not at all normal for a virus to enter a new host population without also evolving rapidly to adapt to it. Thus the first SARS coronavirus (SARS-CoV) acquired amino acid changes during its early spread in humans (Zhan et al., 2020). The alternative norm is for the virus to fail to adapt to its new host at all, such as has happened so far with every one of the many introductions into humans of the coronavirus MERS (Dudas et al., 2018).

Conceding that SARS-CoV-2 was preadapted, some have argued that SARS-CoV-2 is a ‘generalist’ virus (Frutos et al., 2020). There seems to be very little evidence for this. SARS-CoV-2 does not infect most mammal species (Kock and Caceres-Escobar, 2022). It can be actively transmitted by far fewer species still, and, when those few do transmit the virus, adaptive mutations occur (Gu et al., 2021; Sawatzki et al., 2021; Tan et al., 2022). In short, SARS-CoV-2 has not proven preadapted to any mammalian host species tested so far (except humans) and so it bears none of the hallmarks of a generalist virus.

Preadaptation of SARS-CoV-2 implies a lab leak. But it also implies a leak of a specific kind of virus; one that is not merely adapted to human cells but to transmission between whole, intact, humans. Only one theory of how SARS-CoV-2 arose fits this description. It is the Mojiang Miners Passage theory.

Where now for origin research?

Major institutions, primarily the EcoHealth Alliance, the NIH, and the WIV, hold large troves of information that could prove or disprove a lab leak. All assert their transparency and accountability, but, in practice, each has denied numerous requests for documents and other data. If one only listened to their words, one would think they wanted to find the origins of COVID-19, but their actions speak louder. Progress will therefore likely depend on independent initiatives.

When Jesse Bloom ingeniously retrieved previously deleted early SARS-CoV-2 sequences from the cloud and thereby recovered a novel early virus strain (Bloom, 2021), virologist Rasmus Nielsen said that this information was:

“the most important data that we have received regarding the origins of COVID-19 for more than a year”.

Nielsen was proven correct since Bloom’s discovery has been crucial to the improved rooting of Kumar and colleagues (Caraballo-Ortiz, et al., 2022).

The exceptional research value of these early sequences indicates also the appropriate scientific benchmark for judging those who erase or withold such evidence. History is full of ironies, but not many exceed the spectacle of prominent scientists, whose careers are publicly funded on the promise of identifying causes of infectious diseases, not wanting others to know the cause of the COVID-19 pandemic. Why, after all, did public institutions like NIH, NIAID, USAID, DOD, who have showered money on the EcoHealth Alliance, supposedly to prevent pandemics, not fund widespread searches for early SARS-CoV-2 infections at the very start of the pandemic?

Given this blockade, even at this late date, probably the simplest and most useful way to advance the scientific search for the origin of SARS-CoV-2 would be to locate and analyse more samples from early in the outbreak, from any country, regardless (Basavaraju et al., 2021; Montomoli et al; 2021; Canuti et al., 2022). Preliminary research suggests a plethora of suitable clinical and environmental samples exist in civilian and also military sample collections and databases, and that searches for early sequences are likely to be fruitful (Canuti et al. 2022, Paixao et al. 2022, Althoff et al. 2021; Chapleau et al. 2021; Lednicky et al. 2021; Basavaraju et al. 2021; Chen et al. 2020).

The other necessary benchmark is an ethical one. Dr Tedros of the WHO has called investigating the origin of the pandemic “a moral obligation“. We would go further. Although there is no law against obstructing origin research, it should nevertheless be considered a crime against all humanity to make it more likely that an event that resulted in millions of deaths and untold misery will recur because we never found its cause (Relman, 2020).

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