Pire que la maladie? Examen de certaines conséquences involontaires possibles des vaccins à ARNm contre le COVID-19, par Stephanie Seneff (traduction française)

Voici la traduction d’un article de 42 pages qui présente un tour d’horizon quasi-exhaustif des études médicales sur les mécanismes et la sécurité des « vaccins » à ce jour. Le tout est évidemment sourcé : la liste des références bibliographiques est en bas de page, par ordre alphabétique, et un lien est inclus vers chaque article cité. Les deux illustrations qui figurent dans le texte original ne sont pas reprises ici mais vous pouvez les retrouver dans le pdf original (voir source ci-dessous).

Cette monographie est le résultat de l’énorme travail de Stephanie Seneff (dont une précédente mention dans cet article) et Greg Nigh. Qu’ils en soient remerciés.

J’ai fait le (moins énorme) travail de le traduire.

A vous de faire l'(encore moins énorme) travail de le lire, et éventuellement de le partager, en tout ou en partie, avec vos proches, sur vos réseaux sociaux (qui ne manqueront pas de le censurer) ou sur votre blog (j’en profite ici pour saluer tous les courageux blogueurs qui oeuvrent à diffuser l’info) : c’est un article de référence.

Ne vous laissez pas décourager par les nombreux termes et concepts médicaux présents dans cet article. Les quelques recherches que j’ai faites pour les traduire correctement en valaient la peine. Ça reste de la vulgarisation même si ça demande un petit effort.

Merci et bonne lecture.

Source.

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Pire que la maladie? Examen de certaines conséquences involontaires possibles des vaccins à ARNm contre le COVID-19

INTERNATIONAL JOURNAL OF VACCINE THEORY, PRACTICE AND RESEARCH

Stephanie Seneff

Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory, MIT, Cambridge MA, 02139, USA, E-mail: seneff@csail.mit.edu

Greg Nigh

Naturopathic Oncology, Immersion Health, Portland, OR 97214, USA

ABSTRACT

L’opération Warp Speed ​​a mis sur le marché aux États-Unis deux vaccins à ARNm, produits par Pfizer et Moderna. Les données intermédiaires suggèrent une efficacité élevée pour ces deux vaccins, ce qui a contribué à légitimer l’autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) par la FDA. Cependant, la mise en oeuvre exceptionnellement rapide de ces vaccins, depuis des essais contrôlés vers un déploiement de masse, soulève de multiples problèmes de sécurité. Dans cette analyse, nous décrirons d’abord en détail la technologie sous-jacente à ces vaccins. Nous examinerons ensuite les deux composants et la réponse biologique prévue à ces vaccins, y compris la production de la protéine de pointe elle-même, et leur relation potentielle avec un large éventail de pathologies induites, à la fois aiguës et à long terme, telles que les troubles sanguins, les maladies neurodégénératives et les maladies auto-immunes. Parmi ces potentielles pathologies induites, nous discuterons de la pertinence des séquences d’acides aminés liées à la protéine prion au sein de la protéine de pointe. Nous présenterons également un bref bilan des études soutenant le potentiel de « délestage » de la protéine de pointe, la transmission de la protéine d’une personne vaccinée à une personne non vaccinée, entraînant des symptômes induits chez cette dernière. Nous terminerons en abordant un point de débat commun, à savoir : si ces vaccins pourraient ou non modifier l’ADN des personnes vaccinées. Bien qu’il n’y ait aucune étude démontrant clairement que cela se produit, nous proposons un scénario plausible, soutenu par des voies précédemment établies de la transformation et le transport du matériel génétique, dans lesquelles l’ARNm injecté pourrait finalement être incorporé dans l’ADN des cellules germinales menant à une transmission transgénérationnelle. Nous concluerons par nos recommandations pour une surveillance qui aideront à clarifier les effets à long terme de ces médicaments expérimentaux et nous permettront de mieux évaluer le véritable rapport risque/bénéfice de ces nouvelles technologies.

Mots clés : facilitation de l’infection par anticorps, maladies auto-immunes, édition de gènes, nanoparticules lipidiques, ARN messager, maladies à prions, transcription inverse, vaccins SARS-CoV-2

Introduction

Sans précédent. Ce mot a défini tant de choses de l’année de 2020 et de la pandémie liée au SARS-CoV-2. En plus d’une maladie sans précédent et de sa réponse mondiale, le COVID-19 a également initié un processus sans précédent de recherche, de production, de test et de distribution publique de vaccins (Shaw, 2021). Le sentiment d’urgence qui entoure la lutte contre le virus a conduit à la création, en mars 2020, de l’opération Warp Speed (OWS), le programme du président de l’époque, Donald Trump, visant à mettre sur le marché un vaccin contre le COVID-19 le plus rapidement possible (Jacobs et Armstrong, 2020).

L’OWS a instauré quelques autres mécanismes sans précédent, liés au COVID-19. Premièrement, il a amené le Département américain de la Défense à collaborer directement avec les Départements de la Santé américains en ce qui concerne la distribution de vaccins (Bonsell, 2021). Deuxièmement, les National Institutes of Health (NIH) ont collaboré avec la société de biotechnologie Moderna pour mettre sur le marché un type de vaccin sans précédent contre les maladies infectieuses, utilisant une technologie basée sur l’ARN messager (ARNm) (National Institutes of Health, 2020).

La confluence de ces événements sans précédent a rapidement fait prendre conscience au public de la promesse et du potentiel des vaccins à ARNm en tant que nouvelle arme contre les maladies infectieuses pour le futur. Dans le même temps, les événements sans précédent sont, par définition, sans histoire ni contexte qui permettraient d’évaluer pleinement les risques, les avantages espérés, la sécurité et la viabilité à long terme en tant que contribution positive à la santé publique.

Dans cet article, nous passerons brièvement en revue un aspect particulier de ces événements sans précédent, à savoir le développement et le déploiement de vaccins à ARNm contre la classe ciblée de maladies infectieuses sous l’égide du « SARS-CoV-2 ». Nous pensons que bon nombre des problèmes que nous soulevons ici seront applicables à tout futur vaccin à ARNm qui pourrait être produit contre d’autres agents infectieux, ou dans leurs applications liées au cancer et aux maladies génétiques, tandis que d’autres semblent spécifiquement pertinents pour les vaccins à ARNm actuellement mis en œuvre contre la sous-classe des virus corona. Alors que les promesses de cette technologie ont été largement annoncées, les risques évalués objectivement et les problèmes de sécurité ont reçu une attention beaucoup moins détaillée. Nous avons l’intention d’examiner plusieurs aspects moléculaires très préoccupants de la technologie des ARNm liés aux maladies infectieuses et de les corréler avec des effets pathologiques documentés et potentiels.

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Sans précédent

De nombreux aspects du Covid-19 et du développement ultérieur d’un vaccin sont sans précédent dans le cadre d’un vaccin déployé pour une utilisation dans la population générale. Certains d’entre eux comprennent les suivants.

1. Premier à utiliser du PEG (polyéthylène glycol) en injection (voir texte)
2. Premier à utiliser la technologie des vaccins ARN contre un agent infectieux
3. Premier produit que Moderna met sur le marché
4. Première fois que les responsables de la santé publique disent aux personnes vaccinées de s’attendre à une réaction indésirable
5. Premier à être mis en œuvre publiquement sans rien de plus que des données d’efficacité préliminaires (voir texte)
6. Premier vaccin à ne faire aucune déclaration claire sur la réduction des infections, de la transmissibilité ou des décès
7. Premier vaccin contre le coronavirus jamais tenté chez l’homme
8. Première injection de polynucléotides génétiquement modifiés dans la population générale

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Développement des vaccins

Le développement de vaccins à ARNm contre les maladies infectieuses est sans précédent à bien des égards. Dans une publication de 2018 parrainée par la Fondation Bill et Melinda Gates, les vaccins ont été divisés en trois catégories : Simples, Complexes et Sans Précédent (Young et al., 2018). Les vaccins Simples et Complexes représentaient des applications standard et modifiées des technologies vaccinales existantes. Sans Précédent représente une catégorie de vaccin contre une maladie pour laquelle il n’y a jamais eu de vaccin approprié auparavant. Les vaccins contre le VIH et le paludisme en sont des exemples. Comme l’indique leur analyse, illustrée à la figure 1, des vaccins sans précédent devraient mettre 12,5 ans à se développer. Plus inquiétant encore, ils ont 5 % de chances estimées de passer les essais de phase II (évaluation de l’efficacité) et, sur ces 5 %, 40 % de chances de passer les essais de phase III (évaluation des avantages pour la population). En d’autres termes, un vaccin Sans Précédent devait avoir une probabilité de succès de 2% au stade d’un essai clinique de phase III. Comme les auteurs l’ont dit sans ambages, il y a une « faible probabilité de succès, en particulier pour des vaccins sans précédent ». (Young et al., 2018)

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Figure 1. Le lancement de vaccins innovants est coûteux et prend du temps, avec une faible probabilité de succès, en particulier pour des vaccins sans précédent (adapté de Young et al, 2018).

Dans cet esprit, deux ans plus tard, nous avons un vaccin sans précédent avec des rapports d’efficacité de 90 à 95 % (Baden et al. 2020). En fait, ces rapports d’efficacité sont la principale motivation du soutien public à l’adoption de la vaccination (U.S. Department of Health and Human Services, 2020). Cela défie non seulement les prédictions, mais aussi les attentes. Le British Medical Journal (BMJ) est peut-être la seule publication médicale conventionnelle de premier plan à avoir donné une tribune aux voix qui ont attiré l’attention sur les inquiétudes concernant l’efficacité des vaccins COVID-19. Il y a en effet des raisons de croire que les estimations d’efficacité doivent être réévaluées.

Peter Doshi, rédacteur en chef associé du BMJ, a publié deux analyses importantes (Doshi 2021a, 2021b) des données brutes publiées à la FDA par les fabricants de vaccins, données qui sont à la base de l’affirmation d’une efficacité élevée. Malheureusement, celles-ci ont été publiés sur le blog du BMJ et non dans son contenu évalué par des pairs. Doshi, cependant, a publié une étude sur l’efficacité du vaccin et l’utilité douteuse des critères d’évaluation des essais de vaccins dans le contenu évalué par les pairs du BMJ (Doshi 2020).

Un aspect central de la critique de Doshi des données préliminaires sur l’efficacité est l’exclusion de plus de 3.400 « cas suspects de COVID-19 » qui n’ont pas été inclus dans l’analyse intermédiaire des données du vaccin Pfizer soumises à la FDA. En outre, un pourcentage faible mais non négligeable d’individus dans les essais Moderna et Pfizer a été préliminairement évalué positif au SARS-CoV-1, malgré qu’une infection antérieure représente un motif d’exclusion. Pour ces raisons et d’autres, l’estimation provisoire de l’efficacité d’environ 95 % pour les deux vaccins est suspecte.

Une analyse plus récente s’est penchée spécifiquement sur la question de la réduction du risque relatif par rapport au risque absolu. Tandis que les estimations élevées de la réduction du risque sont basées sur les risques relatifs, la réduction du risque absolu est une mesure plus appropriée pour le grand public pour lui permettre de déterminer si une vaccination fournit une réduction significative du risque personnel. Dans cette analyse, en utilisant les données fournies par les fabricants de vaccins à la FDA, le vaccin Moderna au moment de l’analyse intermédiaire a démontré une réduction du risque absolu de 1,1 % (p = 0,004), tandis que la réduction du risque absolu du vaccin Pfizer était de 0,7 % (p <0.000) (Brown 2021).

D’autres ont soulevé d’importantes questions supplémentaires concernant le développement du vaccin COVID-19, des questions directement pertinentes pour les vaccins à ARNm examinés ici. Par exemple, Haidere, et. Al. (2021) identifient quatre « questions critiques » liées au développement de ces vaccins, des questions qui sont pertinentes à la fois pour leur sécurité et leur efficacité :

• Les vaccins stimuleront-ils la réponse immunitaire ?
• Les vaccins fourniront-ils une endurance immunitaire durable ?
• Comment le SARS-CoV-2 va-t-il muter ?
• Sommes-nous prêts pour les retours de flammes des vaccins ?

L’absence d’essais précliniques et cliniques standard et étendus des deux vaccins à ARNm mis en œuvre fait que chacune de ces questions n’aura de réponse qu’au fil du temps. Ce n’est désormais que par l’observation des données physiologiques et épidémiologiques pertinentes générées par la distribution à grande échelle des vaccins au grand public que ces questions seront résolues. Et cela ne sera possible que s’il existe un accès gratuit à des rapports impartiaux sur les résultats – ce qui semble peu probable étant donné la censure généralisée des informations relatives aux vaccins en raison du besoin perçu d’en déclarer le succès à tout prix.

Les deux vaccins à ARNm qui ont réussi les essais de phase 3 et sont maintenant distribués à la population générale sont le vaccin Moderna et le vaccin Pfizer-BioNTech. Ces vaccins ont beaucoup en commun. Les deux sont basés sur l’ARNm codant pour la protéine de pointe du virus SARS-CoV-2. Les deux ont démontré un taux d’efficacité relative de 94-95%. Les indications préliminaires sont que les anticorps sont toujours présents après trois mois. Les deux recommandent deux doses espacées de trois ou quatre semaines, et récemment, des rapports indiquent que des injections de rappel annuelles sont nécessaires (Mahose, 2021). Les deux sont administrés par injection musculaire et nécessitent tous deux un stockage au congélateur pour empêcher l’ARN de se décomposer. En effet, contrairement à l’ADN double brin, qui est très stable, les produits d’ARN simple brin sont susceptibles d’être endommagés ou rendus inactifs à des températures chaudes et doivent être conservés à des températures extrêmement froides pour conserver leur efficacité potentielle (Pushparajah et al., 2021). Les fabricants prétendent que le vaccin Pfizer doit être conservé à -94 degrés Fahrenheit (-70 degrés Celsius), ce qui rend très difficile son transport et son maintien au froid jusqu’à son administration. Le vaccin Moderna peut être conservé pendant 6 mois à -4 degrés Fahrenheit (-20 degrés Celsius), et il peut être conservé en toute sécurité au réfrigérateur pendant 30 jours après décongélation (Zimmer et al., 2021).

Deux autres vaccins actuellement administrés sous autorisation d’urgence sont le vaccin Johnson & Johnson et le vaccin AstraZeneca. Les deux sont basés sur une technologie d’ADN vecteur très différente de la technologie utilisée dans les vaccins à ARNm. Bien que ces vaccins aient également été mis sur le marché après évaluation insuffisante, ils ne font pas l’objet de cet article, nous décrirons donc brièvement comment ils ont été développés. Ces vaccins sont basés sur une version défectueuse d’un adénovirus, un virus à ADN double brin responsable du rhume. L’adénovirus a été génétiquement modifié de deux manières, de sorte qu’il ne peut pas se répliquer en raison de gènes critiques manquants, et son génome a été augmenté avec le code ADN de la protéine de pointe SARS-CoV-2. La production d’AstraZeneca implique une lignée cellulaire humaine immortalisée appelée Human Embryonic Kidney (HEK) 293, qui est reproduite en culture avec les virus défectueux (Dicks et al., 2012). La lignée cellulaire HEK a été génétiquement modifiée dans les années 1970 en augmentant son ADN avec des segments d’un adénovirus qui fournissent les gènes manquants nécessaires à la réplication du virus défectueux (Louis et al., 1997). Johnson & Johnson utilise une technique similaire basée sur une lignée cellulaire rétinienne fœtale. Étant donné que la fabrication de ces vaccins nécessite des lignées cellulaires tumorales humaines génétiquement modifiées, il existe un potentiel de contamination de l’ADN humain ainsi que de nombreux autres contaminants potentiels.

Les médias ont suscité beaucoup d’enthousiasme à propos de cette technologie révolutionnaire, mais on peut également craindre qu’on ne réalise pas la complexité du potentiel du corps à réagir à l’ARNm étranger et à d’autres ingrédients de ces vaccins qui vont bien au-delà du simple objectif d’inciter le corps à produire des anticorps contre la protéine de pointe.

Dans la suite de cet article, nous décrirons d’abord plus en détail la technologie qui sous-tend les vaccins à ARNm. Nous consacrerons plusieurs sections aux aspects spécifiques des vaccins à ARNm qui nous préoccupent en raison du potentiel de conséquences négatives prévisibles et imprévisibles. Nous concluerons par un appel aux gouvernements et à l’industrie pharmaceutique à envisager de faire preuve d’une plus grande prudence dans l’entreprise actuelle de vacciner le plus de personnes possible contre le SARS-CoV-2.

Technologie des vaccins à ARNm

Dans la première phase du développement de la thérapie génique basée sur les nucléotides, des efforts considérables ont été investis dans la délivrance de gènes par le biais de plasmides d’ADN plutôt que par la technologie d’ARNm. Deux obstacles majeurs pour l’ARNm sont sa nature transitoire due à sa susceptibilité à la dégradation par les ARNases, ainsi que son potentiel connu d’invoquer une forte réponse immunitaire, qui interfère avec sa transcription en protéine. Il a été démontré que l’ADN plasmidique persiste dans le muscle jusqu’à six mois, alors que l’ARNm disparaît presque certainement beaucoup plus tôt. Pour les applications vaccinales, on pensait à l’origine que la nature immunogène de l’ARN pouvait être avantageuse, car l’ARNm pouvait également jouer le rôle d’adjuvant pour le vaccin, éliminant les arguments en faveur d’un additif toxique comme l’aluminium. Cependant, la réponse immunitaire se traduit non seulement par une réponse inflammatoire mais également par la clairance rapide de l’ARN et la suppression de la transcription. Cette idée s’est donc avérée peu pratique.

Il y a eu une longue période au cours de laquelle diverses idées ont été explorées pour essayer d’empêcher l’ARNm de se décomposer avant qu’il ne puisse produire des protéines. Une avancée majeure a été la réalisation que la substitution de la méthyl-pseudouridine à tous les nucléotides d’uridine stabiliserait l’ARN contre la dégradation, lui permettant de survivre assez longtemps pour produire des quantités adéquates d’antigène protéique nécessaire à l’immunogenèse (Liu, 2019). La forme d’ARNm délivrée dans le vaccin n’existe pas dans la nature et présente donc un potentiel de conséquences inconnues.

Les vaccins à ARNm Pfizer-BioNTech et Moderna sont basés sur des technologies très similaires, où une nanoparticule lipidique renferme une séquence d’ARN codant pour la protéine de pointe SARS-CoV-2 complète. Dans le processus de fabrication, la première étape consiste à assembler une molécule d’ADN codant pour la protéine de pointe. Ce processus est maintenant banalisé, il est donc relativement simple d’obtenir une molécule d’ADN à partir d’une spécification de la séquence de nucléotides (Corbett et al., 2020). Suite à une transcription in vitro sans cellule à partir de l’ADN, en utilisant une réaction enzymatique catalysée par l’ARN polymérase, l’ARN simple brin est stabilisé par des modifications nucléosidiques spécifiques et hautement purifié.

La société Moderna, à Cambridge, MA, est l’un des développeurs de vaccins à ARNm déployés pour le SARS-CoV-2. Les dirigeants de Moderna ont le projet grandiose d’étendre cette technologie à de nombreuses applications où le corps peut être dirigé pour produire des protéines thérapeutiques non seulement pour la production d’anticorps, mais aussi pour traiter les maladies génétiques et le cancer, entre autres. Ils développent une plate-forme générique où l’ADN est l’élément de stockage, l’ARN messager est le « logiciel » et les protéines pour lesquelles l’ARN code représentent divers domaines d’application. Leur projet est grandiose et les applications potentielles théoriques sont vastes (Moderna, 2020). La technologie est impressionnante, mais la manipulation du code de la vie pourrait entraîner des effets négatifs totalement imprévus, potentiellement à long terme voire permanents.

Le SARS-CoV-2 fait partie de la classe des virus à ARN à brin positif, ce qui signifie qu’ils codent directement pour les protéines codées par l’ARN, plutôt que de nécessiter une copie sur un brin antisens avant la traduction en protéine. Le virus se compose principalement de la molécule d’ARN simple brin emballée à l’intérieur d’une enveloppe protéique, constituée des protéines structurelles du virus, notamment la protéine de pointe, qui facilite à la fois la liaison virale à un récepteur (dans le cas du SARS-CoV-2, il s’agit du récepteur ACE2) et la fusion du virus avec la membrane de la cellule hôte. La protéine de pointe SARS-CoV-2 est la cible principale des anticorps neutralisants. C’est une glycoprotéine de fusion de classe I, et elle est analogue à l’hémagglutinine produite par les virus de la grippe et à la glycoprotéine de fusion produite par les virus syncytial, ainsi qu’à la gp160 produite par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (Corbett et al., 2020).

Les vaccins à ARNm sont l’aboutissement d’années de recherche sur la possibilité d’utiliser l’ARN encapsulé dans une particule lipidique comme messager. La machinerie biologique existante de la cellule hôte est cooptée pour faciliter la production naturelle de protéines à partir de l’ARNm. Le domaine s’est épanoui en partie en raison de la facilité avec laquelle des séquences d’ADN oligonucléotidiques spécifiques peuvent être synthétisées en laboratoire sans l’implication directe d’organismes vivants. Cette technologie s’est banalisée et peut être utilisée à grande échelle, à un coût relativement faible. La conversion enzymatique de l’ADN en ARN est également simple et il est possible d’isoler de l’ARN simple brin essentiellement pur à partir de la soupe réactionnelle (Kosuri et Church, 2014).

1. Considérations dans la sélection et la modification de l’ARNm

Bien que le processus soit simple en principe, les fabricants de vaccins à ARNm sont confrontés à des défis techniques considérables. Le premier, comme nous l’avons vu, est que l’ARNm extracellulaire lui-même peut induire une réponse immunitaire qui entraînerait sa clairance rapide avant même d’être absorbée par les cellules. Ainsi, l’ARNm doit être enfermé dans une nanoparticule qui le gardera caché du système immunitaire. Le deuxième problème est d’amener les cellules à absorber les nanoparticules. Cela peut être résolu en partie en incorporant des phospholipides dans la nanoparticule pour tirer parti des voies naturelles de l’endocytose des particules lipidiques. Le troisième problème est d’activer la machinerie impliquée dans la traduction de l’ARN en protéine. Dans le cas du SARS-CoV-2, la protéine produite est la protéine de pointe. Après la synthèse de la protéine de pointe, les cellules présentatrices d’antigène doivent présenter la protéine de pointe aux cellules T, qui finiront par produire des anticorps protecteurs à mémoire (Moderna, 2020). Cette étape n’est pas particulièrement simple, car les nanoparticules sont majoritairement absorbées par les cellules musculaires qui, étant immobiles, ne sont pas nécessairement équipées pour déclencher une réponse immunitaire. Comme nous le verrons, le scénario probable est que la protéine de pointe est synthétisée par les cellules musculaires, puis transmise aux macrophages agissant comme des cellules présentatrices d’antigène, qui lancent ensuite la réponse en cascade génératrice d’anticorps à base de cellules B standard.

L’ARNm contenu dans les vaccins subit plusieurs étapes de modification suite à sa synthèse à partir d’une matrice d’ADN. Certaines de ces étapes impliquent de la préparer pour qu’elle ressemble exactement à une séquence d’ARNm humain modifiée de manière appropriée pour prendre en charge la traduction ribosomique en protéine. D’autres modifications ont pour objectif de le protéger de la dégradation, de sorte qu’une quantité suffisante de protéines puisse être produite pour provoquer une réponse en anticorps. L’ARNm non modifié induit une réponse immunitaire qui conduit à des taux sériques élevés d’interféron-α (IF-α), ce qui est considéré comme une réponse indésirable. Cependant, les chercheurs ont découvert que le remplacement de toutes les uridines de l’ARNm par la N-méthyl-pseudouridine améliore la stabilité de la molécule tout en réduisant son immunogénicité (Karikó et al. 2008; Corbett et al., 2020). Cette étape fait partie de la préparation de l’ARNm dans les vaccins, mais, en plus, une « coiffe » de 7-méthylguanosine est ajoutée à l’extrémité 5′ de la molécule et une queue poly-adénine (poly-A), constituée de 100 nucléotides d’adénine ou plus sont ajoutés à l’extrémité 3′. La coiffe et la queue sont essentielles au maintien de la stabilité de l’ARNm dans le cytosol et à la promotion de la traduction en protéine (Schlake et al., 2012 ; Gallie, 1991).

Normalement, la protéine de pointe bascule très facilement d’une configuration de pré-fusion à une configuration de post-fusion. La protéine de pointe qui se trouve dans ces vaccins a été modifiée pour l’encourager à favoriser une configuration stable dans son état de préfusion, car cet état provoque une réponse immunitaire plus forte (Jackson et al., 2020). Cela a été fait via une « mutation génétique », en remplaçant un segment critique à deux résidus par deux résidus de proline aux positions 986 et 987, au sommet de l’hélice centrale de la sous-unité S2 (Wrapp et al., 2020). La proline est un acide aminé très rigide, elle interfère donc avec la transition vers l’état de fusion. Cette modification fournit aux anticorps un bien meilleur accès au site critique qui prend en charge la fusion et l’absorption cellulaire ultérieure. Mais cela pourrait-il également signifier que la version génétiquement modifiée de la protéine de pointe produite par la cellule hôte humaine suivant les instructions de l’ARNm du vaccin persiste dans la membrane plasmique liée aux récepteurs ACE2 en raison de capacités de fusion altérées? Quelle peut en être la conséquence? Nous ne savons pas.

Des chercheurs chinois ont publié un rapport dans Nature en août 2020 dans lequel ils présentaient des données sur plusieurs vaccins expérimentaux à ARNm où l’ARNm codait pour divers fragments et protéines du virus SARS-CoV-2. Ils ont testé trois formulations vaccinales distinctes pour leur capacité à induire une réponse immunitaire appropriée chez la souris. Les trois protéines structurelles, S (spike), M et E sont des exigences minimales pour assembler une « particule de type virus » (VLP – virus-like particle). Leur hypothèse était que fournir M et E ainsi que la protéine de pointe S dans le code d’ARNm permettrait l’assemblage de VLP qui pourraient déclencher une réponse immunitaire améliorée, car elles ressemblent plus au virus naturel que la protéine S exposée à la surface des cellules. qui n’ont absorbé que l’ARNm de la protéine S des nanoparticules du vaccin. Ils espéraient également que des fragments critiques de la protéine de pointe seraient suffisants pour induire l’immunité, plutôt que la protéine de pointe entière, si des particules de type viral pouvaient être produites par augmentation avec M et E (Lu et al., 2020).

Ils ont confirmé expérimentalement qu’un vaccin contenant les gènes complets des trois protéines a suscité une réponse immunitaire robuste qui a duré au moins huit semaines après la deuxième dose du vaccin. Ses performances étaient de loin supérieures à celles d’un vaccin ne contenant que la protéine de pointe. De manière décevante, un vaccin qui ne contenait que des composants critiques de la protéine de pointe, augmenté des deux autres protéines d’enveloppe, n’a suscité pratiquement aucune réponse.

Les chercheurs de Moderna ont mené des études similaires avec des résultats similaires. Ils ont conclu que la protéine de pointe seule était clairement inférieure à une formulation contenant de l’ARN codant pour les trois protéines d’enveloppe, et ils ont émis l’hypothèse que cela était dû au fait que les trois protéines étaient nécessaires pour permettre à la cellule de libérer des particules virales intactes, plutôt que de simplement poster la protéine de pointe dans la membrane plasmique. La protéine de pointe seule n’a pas réussi à initier une réponse des lymphocytes T dans les études animales, alors que la formulation avec les trois protéines l’a fait (Corbett et al., 2020).

Les deux vaccins approuvés en urgence ne contiennent que le code ARNm de la protéine de pointe (sans E ni M), et il doit y avoir une bonne raison à cette décision, malgré ses mauvaises performances observées. Il est possible qu’une conception plus sophistiquée de la nanoparticule lipidique (voir ci-dessous) ait permis d’utiliser les lipides comme adjuvant (similaire à l’aluminium couramment ajouté aux vaccins traditionnels) tout en protégeant l’ARN de la dégradation.

Autre modification curieuse du code ARN, les développeurs ont enrichi la séquence en cytosines et guanines (C et G) au détriment des adénines et des uraciles (A et U). Ils ont pris soin de ne remplacer que la troisième position dans le codon de cette manière, et uniquement lorsque cela n’altère pas la carte des acides aminés (Hubert, 2020). Il a été démontré expérimentalement que les séquences d’ARNm riches en GC sont exprimées (traduites en protéine) jusqu’à 100 fois plus efficacement que les séquences pauvres en GC (Kudla et al., 2006). Cela semble donc être une autre modification pour assurer davantage la synthèse de copies abondantes de la protéine de pointe. Nous ne connaissons pas les conséquences involontaires de cette manœuvre. Les agents pathogènes intracellulaires, y compris les virus, ont tendance à avoir une faible teneur en GC par rapport au génome de la cellule hôte (Rocha et Danchin, 2020). Ainsi, cette modification peut avoir été motivée en partie par le désir d’améliorer l’efficacité de l’artifice selon laquelle la protéine serait une protéine humaine.

Toutes ces diverses modifications apportées à l’ARN sont conçues pour le faire résister à la dégradation, ressembler davantage à une séquence codant pour une protéine d’ARN messager humain et se traduire efficacement en protéine antigénique.

2. Construction de nanoparticules lipidiques

Les nanoparticules lipidiques (NPL), également connues sous le nom de liposomes, peuvent encapsuler des molécules d’ARN, les protégeant de la dégradation enzymatique par les ribonucléases, et constituent ainsi un ingrédient essentiel d’une méthode d’administration réussie (Wadhwa et al., 2020; Xu et al., 2020). Ces constructions artificielles ressemblent étroitement à des exosomes. Les exosomes sont des vésicules extracellulaires sécrétées par les cellules et absorbées par leurs voisines, et ils intègrent aussi souvent de l’ADN ou de l’ARN. Ainsi, ces nanoparticules peuvent tirer parti des processus naturels d’endocytose qui internalisent normalement les exosomes extracellulaires dans les endosomes. Au fur et à mesure que l’endosome s’acidifie pour devenir un lysosome, l’ARNm est libéré dans le cytoplasme, et c’est là que la traduction en protéine a lieu. Les liposomes se sont en fait avérés plus efficaces pour améliorer la présentation des antigènes et la maturation des cellules dendritiques, par rapport aux protéines de fusion qui encapsulent les vaccins à base de virus (Norling et al., 2019).

Les nanoparticules lipidiques (NPL) de ces vaccins sont composées de lipides cationiques ionisables, de phospholipides, de cholestérol et de polyéthylène glycol (PEG). Ensemble, ce mélange s’assemble en une bicouche lipidique stable autour de la molécule d’ARNm. Les phospholipides de ces vaccins expérimentaux consistent en un groupe de tête phosphatidylcholine relié à deux queues alkyles saturées par l’intermédiaire d’un lieur glycérol. Le lipide utilisé dans ces vaccins, nommé 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), a 18 unités de carbone répétées. La chaîne relativement longue a tendance à former une phase de gel plutôt qu’une phase fluide. Les molécules avec des chaînes plus courtes (comme une chaîne à 12 carbones) ont plutôt tendance à rester en phase fluide. Les liposomes en phase gel utilisant le DSPC se sont avérés avoir des performances supérieures dans la protection de l’ARN contre la dégradation car les chaînes alkyle plus longues sont beaucoup plus limitées dans leurs mouvements dans le domaine lipidique. Ils semblent également être plus efficaces en tant qu’adjuvant, augmentant la libération du facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), de l’interleukine (IL)-6 et de l’IL-1β par les cellules exposées (Norling et al., 2019). Cependant, leur capacité à induire une réponse inflammatoire peut être à l’origine des nombreux symptômes que les gens ressentent, tels que la douleur, l’enflure, la fièvre et la somnolence. Une étude publiée dans bioRxiv a vérifié expérimentalement que ces lipides cationiques ionisables dans les nanoparticules lipidiques induisaient une forte réponse inflammatoire chez la souris (Ndeupen et al., 2021).

Les vaccins à ARNm actuels sont administrés par injection intramusculaire. Les muscles contiennent un vaste réseau de vaisseaux sanguins où les cellules immunitaires peuvent être recrutées au site d’injection (Zeng et al., 2020). Les cellules musculaires peuvent généralement renforcer une réaction immunitaire une fois que les cellules immunitaires s’infiltrent, en réponse à un adjuvant (Marino et al., 2011). Une analyse minutieuse de la réponse à un vaccin à ARNm, administré à des souris, a révélé que l’antigène est exprimé initialement dans les cellules musculaires, puis transféré aux cellules présentatrices de l’antigène, suggérant un « amorçage croisé » comme voie principale pour initier une réponse des lymphocytes T CD8 (Lazzaro et al., 2015). On peut supposer que les cellules musculaires utilisent une réponse immunitaire qui est normalement utilisée pour traiter les protéines humaines mal repliées. De telles protéines induisent une régulation positive des protéines de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), qui se lient ensuite aux protéines mal repliées et les transportent intactes jusqu’à la membrane plasmique (Jiang et al., 2013).

La protéine de surface liée au CMH induit alors une réponse inflammatoire et une infiltration subséquente de cellules présentatrices d’antigène (par exemple, des cellules dendritiques et des macrophages) dans le tissu musculaire, qui absorbent ensuite les protéines affichées et les transportent dans le système lymphatique pour les présenter aux cellules T. Ces cellules T peuvent alors enfin lancer la cascade qui produit finalement des anticorps à mémoire spécifiques de la protéine. Les cellules musculaires expriment des protéines du CMH de classe II (Cifuentes-Diaz et al., 1992). Contrairement à la classe I, les protéines du CMH de classe II se spécialisent dans le transport de protéines intactes vers la surface, par opposition aux petites séquences peptidiques dérivées de la dégradation partielle des protéines (Jiang et al., 2013).

Une étude in vitro sur des primates non humains a démontré que l’ARNm radiomarqué se déplaçait du site d’injection vers le ganglion lymphatique drainant et y restait pendant au moins 28 heures. Il a été démontré que les cellules présentatrices d’antigène (CPA) dans le tissu musculaire ainsi que dans les ganglions lymphatiques drainants contiennent de l’ARNm radiomarqué (Lindsay et al., 2019). Les CPA classiques comprennent les cellules dendritiques, les macrophages, les cellules de Langerhans (dans la peau) et les cellules B. Bon nombre des effets secondaires associés à ces vaccins impliquent une douleur et une inflammation au site d’injection, comme on pouvait s’y attendre compte tenu de l’infiltration rapide des cellules immunitaires.

La lymphadénopathie est un état inflammatoire du système lymphatique associé à des ganglions lymphatiques enflés. L’enflure des ganglions lymphatiques dans l’aisselle (lymphadénopathie axillaire) est une caractéristique du cancer du sein métastatique. Un article publié en 2021 décrivait quatre cas de femmes ayant développé une lymphadénopathie axillaire suite à un vaccin contre le SARS-CoV-2 (Mehta et al., 2021). Les auteurs ont exhorté à la prudence dans l’interprétation erronée de cette condition comme indicateur nécessitant un suivi de biopsie pour un éventuel cancer du sein. Ce symptôme corrobore les études de traceur montrant que le vaccin à ARNm est principalement absorbé par les CPA qui synthétisent ensuite vraisemblablement l’antigène (protéine de pointe) à partir de l’ARNm et migrent dans le système lymphatique, affichant la protéine de pointe sur leurs membranes.

Une liste des effets indésirables les plus courants signalés par la FDA qui ont été ressentis au cours des essais cliniques Pfizer-BioNTech comprend «douleur au site d’injection, fatigue, maux de tête, douleurs musculaires, frissons, douleurs articulaires, fièvre, gonflement au site d’injection, rougeur au site d’injection, nausées , malaise et lymphadénopathie. » (US Food and Drug Administration, 2021).

Nous passons maintenant aux problèmes de systèmes moléculaires et organiques individuels qui surviennent avec ces vaccins à ARNm.

Adjuvants, polyéthylène glycol et anaphylaxie

Les adjuvants sont des additifs vaccinaux destinés à « obtenir des profils immunologiques distinctifs en ce qui concerne la direction, la durée et la force des réponses immunitaires » des vaccins auxquels ils sont ajoutés (Liang et al., 2020). L’alun ou d’autres composés d’aluminium sont le plus souvent utilisés dans les vaccins traditionnels, et ils déclenchent un large éventail de voies d’activation immunitaire systémique ainsi que l’activation des cellules stromales au site d’injection (Lambrecht et al., 2009 ; Danielsson & Eriksson, 2021) .

Il a été déterminé qu’un adjuvant à base d’aluminium n’était pas optimal pour un vaccin contre le coronavirus, d’autres solutions ont donc été recherchées (Liang et. al., 2020). Une solution s’est présentée sous la forme de l’ingrédient pharmaceutique largement utilisé, le polyéthylène glycol, ou PEG. Un facteur limitant dans l’utilisation de vaccins à base d’acides nucléiques est la tendance des acides nucléiques à être rapidement dégradés par les enzymes nucléases (Ho et al., 2021). Concernant les enzymes RNAse ciblant l’ARNm injecté, ces enzymes sont largement distribuées à la fois au niveau intracellulaire (principalement au sein des lysosomes) (Fujiwara et al., 2017) et extracellulaire (Lu et al., 2018). Pour surmonter cette limitation, les deux vaccins à ARNm actuellement déployés contre le COVID-19 utilisent des nanoparticules à base de lipides comme véhicules d’administration. La cargaison d’ARNm est placée à l’intérieur d’une coque composée de lipides synthétiques et de cholestérol, ainsi que de PEG pour stabiliser la molécule d’ARNm contre la dégradation.

Le vaccin produit par Pfizer/BioNTech crée des nanoparticules à partir de 2-[(polyéthylène glycol)-2000]-N,N-ditétradécylacétamide, ou ALC-0159, communément abrégé simplement en PEG (Organisation mondiale de la santé, 2021, 14 janvier). Le vaccin Moderna contient une autre variante de PEG, SM-102, 1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol2000 (Organisation mondiale de la santé, 2021, 19 janvier). Pour plus de commodité, nous abrégerons ces deux lipides modifiés par le PEG en PEG et désignerons les vaccins comme PEGylés selon la nomenclature standard.

La coquille lipidique joue un triple rôle. Premièrement, elle protège le matériel génétique de la dégradation avant l’absorption cellulaire. Deuxièmement, l’enveloppe lipidique, qui contient également du cholestérol, facilite l’absorption cellulaire par fusion avec la membrane lipidique de la cellule et l’endocytose ultérieure de la particule lipidique, invoquant des processus naturellement existants. Et enfin, il agit comme adjuvant (Ho et al., 2021). C’est dans ce dernier rôle de stimulant immunitaire que la plupart des inquiétudes ont été soulevées concernant l’utilisation généralisée du PEG dans une thérapie par injection.

Dans un article publié en mai 2019, avant les grands essais cliniques impliquant ces vaccins pégylés, Mohamed et. Al. (2019) ont décrit un certain nombre de découvertes préoccupantes concernant le PEG et l’activation immunologique dont on a montré qu’il était responsable, qui comprend l’activation humorale, à médiation cellulaire et basée sur le complément. Ils notent que, paradoxalement, de fortes doses injectées de PEG ne provoquent aucune réaction allergique apparente. De petites doses, cependant, peuvent conduire à une activation immunitaire pathologique dramatique. Les vaccins utilisant la PEGylation utilisent des quantités micromolaires de ces lipides, qui représentent cette exposition à faible dose potentiellement immunogène.

Dans des études animales, il a été démontré que l’activation du complément est responsable à la fois de l’anaphylaxie et du collapsus cardiovasculaire, et que le PEG injecté active également de multiples voies du complément chez l’homme. Les auteurs d’une étude concluent en notant que « cette cascade de médiateurs secondaires amplifie considérablement les réponses immunitaires effectrices et peut induire une anaphylaxie chez les individus sensibles. En effet, des études récentes chez le porc ont démontré que l’activation systémique du complément (par exemple, induite après l’injection intraveineuse de liposomes PEGylés) peut être à l’origine de l’anaphylaxie cardiaque où C5a a joué un rôle causal. (Hamad et al., 2008) Il est également important de noter que le choc anaphylactoïde chez les porcs s’est produit non pas lors de la première exposition injectée, mais après la deuxième exposition injectée (Kozma et al., 2019).

La présence d’anticorps contre le PEG est répandue dans la population (Zhou et al., 2020). Yang et Lai (2015) ont découvert qu’environ 42 % des échantillons de sang étudiés contenaient des anticorps anti-PEG, et ils préviennent que ceux-ci pourraient avoir des conséquences importantes pour toute thérapie à base de PEG introduite. Hong et. Al. (2020) ont trouvé des anticorps anti-PEG avec une prévalence allant jusqu’à 72% dans les populations sans exposition préalable à un traitement médical à base de PEG. Lila et. Al. (2018) notent que « l’existence de tels anticorps anti-PEG a été intimement corrélée à une altération de l’efficacité thérapeutique en tandem avec le développement d’effets indésirables graves dans plusieurs contextes cliniques employant des thérapies à base de produits PEGylés ».

L’anaphylaxie aux vaccins était auparavant considérée comme rare sur la base de la fréquence de tels événements signalés au VAERS, une base de données établie par les Centers for Disease Control and Prevention en 1990 pour signaler les événements indésirables liés aux vaccins (Centers for Disease Control and Prevention, 1990 ; Su et al., 2019). Bien que rare, l’anaphylaxie peut mettre la vie en danger, il est donc important de surveiller la possibilité dans la courte période suivant la vaccination (McNeil et al., 2016).

Sellaturay et. al., après avoir examiné 5 cas d’anaphylaxie qu’ils ont liés à l’exposition au PEG, dont un presque mortel et impliquant un arrêt cardiaque, écrivent : « Le PEG est un allergène « caché » à haut risque, généralement insoupçonné et peut provoquer des réactions allergiques provoquées par une réexposition par inadvertance. L’investigation allergologique comporte un risque d’anaphylaxie et ne doit être entreprise que dans des centres spécialisés en allergie médicamenteuse.  » (Sellaturay et al., 2020). En fait, il a déjà été démontré que les anticorps préexistants contre le PEG sont liés à des réactions plus courantes et plus graves lors d’une réexposition (Ganson et al., 2016).

L’anaphylaxie lors d’une exposition au PEG se produit-elle avec une fréquence pertinente d’une question de santé publique? De nombreuses études ont désormais documenté le phénomène (Lee et al., 2015 ; Povsic et al., 2016 ; Wylon et al., 2016). Les réactions anaphylactiques aux vaccins à ARNm sont largement rapportées dans les médias (Kelso, 2021) et, comme indiqué ci-dessus, ont été fréquemment rapportées dans la base de données VAERS (690 rapports d’anaphylaxie suite aux vaccins SARS-CoV-2 jusqu’au 29 janvier 2021). Il existe également quelques études initiales de cas publiées dans la littérature à comité de lecture (Garvey & Nasser, 2020 ; CDC COVID-19 Response Team, 2021, 15 janvier). Les réactions anaphylactiques aux vaccins antérieurs à ces vaccins COVID-19 ont généralement été signalées à des taux inférieurs à 2 cas par million de vaccinations (McNeil et al., 2016), tandis que le taux actuel pour les vaccinations COVID-19 a été signalé par le CDC comme étant de plus de 11 cas par million (CDC COVID-19 Response Team, 2021, 29 janvier). Cependant, une étude prospective publiée sur 64.900 employés médicaux, où leurs réactions à leur première vaccination à l’ARNm ont été soigneusement surveillées, a révélé que 2,1% des sujets ont signalé des réactions allergiques aiguës. Une réaction plus extrême impliquant l’anaphylaxie s’est produite à un taux de 247 par million de vaccinations (Blumenthal et al., 2021). C’est plus de 21 fois plus que ce qui a été initialement rapporté par le CDC. La deuxième injection d’exposition est susceptible de provoquer un nombre encore plus important de réactions anaphylactiques.

Vaccins à ARNm, protéines de pointe et facilitation de l’infection par anticorps (ADE – Antibody-Dependent Enhancement)

L’ADE est un phénomène immunologique décrit pour la première fois en 1964 (Hawkes et al., 1964). Dans cette publication, Hawkes décrivait une série d’expériences dans lesquelles des cultures de flavivirus étaient incubées avec des sérums aviaires contenant des titres élevés d’anticorps contre ces virus. La découverte inattendue était qu’avec des dilutions de plus en plus élevées des sérums contenant des anticorps, l’infectivité des cellules était augmentée. L’absence d’explication sur la façon dont cela pourrait se produire est probablement responsable du fait qu’il est resté ignoré pendant près de 20 ans (Morens et al., 1994).

De multiples voies ont été proposées par lesquelles les anticorps participent à la fois directement et indirectement à la neutralisation des infections (Lu et al., 2018b). L’ADE est un cas particulier de ce qui peut arriver lorsque de faibles niveaux non neutralisants d’anticorps spécifiques ou à réaction croisée contre un virus sont présents au moment de l’infection. Ces anticorps peuvent être présents en raison d’une exposition antérieure au virus, d’une exposition à un virus apparenté ou d’une vaccination antérieure contre le virus. Lors de la réinfection, les anticorps présents en nombre insuffisant pour neutraliser le virus se lient néanmoins au virus. Ces anticorps s’arriment ensuite au récepteur Fc sur les surfaces cellulaires, facilitant l’entrée virale dans la cellule et améliorant par la suite l’infectivité du virus (Wan et al., 2020).

On pense que l’ADE est à l’origine de la forme la plus sévère de fièvre dengue souvent observée chez les personnes ayant déjà été exposées (Beltramello et al., 2010), et pourrait également jouer un rôle dans la forme plus sévère de la maladie chez les personnes précédemment vaccinées contre la maladie (Shukla et al., 2020 ). On pense également que l’ADE joue un rôle dans Ebola (Takada et al., 2003), l’infection par le virus zika (Bardina et al., 2017) et d’autres infections à flavivirus (Campos et al., 2020).

Dans une correspondance détaillée publiée dans Nature Biotechnology, Eroshenko et. Al. offrent un examen complet des preuves suggérant que l’ADE pourrait se manifester pour toutes les vaccinations utilisées contre le SARS-CoV-2. Ils notent surtout que l’ADE a été observé pour des vaccins contre le coronavirus testés dans des modèles in vitro et in vivo (Eroshenko et al., 2020). D’autres ont mis en garde contre la même possibilité pour les vaccins contre le SARS-CoV-2. Une théorie sur la façon dont l’ADE pourrait se produire dans le cas d’un vaccin contre le SARS-CoV-2 suggère que les anticorps non-neutralisants forment des complexes immuns avec des antigènes viraux pour provoquer une sécrétion excessive de cytokines pro-inflammatoires et, dans le cas extrême, une tempête de cytokines provoquant dommages tissulaires locaux étendus (Lee et al., 2020). Un examen approfondi de l’ADE potentiellement associé aux vaccins contre le SARS-CoV-2 a noté : «À l’heure actuelle, il n’y a pas de résultats cliniques, de tests immunologiques ou de biomarqueurs connus qui puissent différencier une infection virale grave d’une maladie à renforcement immunitaire, que ce soit en mesurant les anticorps, les cellules T ou les réponses intrinsèques de l’hôte » (Arvin et al. 2020; Liu et al., 2019). Nous reviendrons à nouveau sur ce point ci-dessous.

Les anticorps préexistants d’immunoglobuline G (IgG), induits par une vaccination préalable, contribuent à de graves lésions pulmonaires par le SARS-CoV chez les macaques (Liu et al., 2019). Peron et Nakaya (2020) fournissent des preuves suggérant que la gamme beaucoup plus diversifiée d’expositions antérieures aux coronavirus subies par les personnes âgées pourrait les prédisposer à l’ADE lors de l’exposition au SARS-CoV-2. Un article inquiétant en preprint a rapporté que le plasma de 76% des patients qui s’étaient rétablis d’une maladie COVID-19 sévère, lorsqu’il était ajouté à des cultures de SARS-CoV-2 et de cellules sensibles, présentait une capacité accrue du SARS-CoV-2 d’infecter les cellules Raji (Wu et al., 2020). Les auteurs notent que « les titres d’anticorps [contre la protéine de pointe] étaient plus élevés chez les patients âgés de COVID-19, et une réponse en anticorps plus forte était associée à une clairance virale retardée et à une gravité accrue de la maladie chez les patients. Par conséquent, il est raisonnable de supposer que les anticorps spécifiques à la protéine S peuvent contribuer à la gravité de la maladie pendant l’infection par le SARS-CoV-2. » (Wu et al., 2020)

Il a été rapporté que les trois fabricants de vaccins américains – Moderna, Pfizer et Johnson & Johnson – travaillent à développer des injections de rappel (Zaman 2021). Avec des dizaines de millions de jeunes adultes et même d’enfants maintenant porteurs d’anticorps anti-protéine de pointe de coronavirus induits par le vaccin, il existe la possibilité de déclencher une ADE liée soit à une future infection par le SARS-CoV-2, soit à une injection de rappel parmi cette population plus jeune. Le temps nous le dira.

Les vaccins à ARNm délivrent en fin de compte la protéine de pointe hautement antigénique aux cellules présentatrices d’antigène. En tant que tels, les anticorps monoclonaux contre la protéine de pointe sont le résultat attendu des vaccins à ARNm actuellement déployés. Les anticorps monoclonaux de la protéine de pointe humaine se sont révélés produire des niveaux élevés d’anticorps à réaction croisée contre les protéines humaines endogènes (Vojdani et. al., 2021; examiné plus en détail ci-dessous). Étant donné les preuves seulement examinées partiellement ici, il existe des raisons suffisantes de soupçonner que les anticorps dirigés contre la protéine de pointe contribueront à l’ADE provoquée par une infection ou une vaccination antérieure par le SARS-CoV-2, qui peut se manifester par des conditions auto-immunes et inflammatoires aiguës ou chroniques. Nous avons noté ci-dessus qu’il n’est pas possible de distinguer une manifestation d’une maladie ADE d’une véritable infection virale non-ADE. Dans cette optique, il est important de reconnaître que, lorsque des maladies et des décès surviennent peu de temps après la vaccination avec un vaccin à ARNm, il ne peut jamais être déterminé avec certitude, même avec une enquête complète, que la réaction vaccinale n’était pas une cause proximale.

Amorçage pathogène, maladie inflammatoire multisystémique et auto-immunité

L’amorçage pathogène est un concept dont le résultat est similaire à celui de l’ADE, mais différent dans le mécanisme sous-jacent. Nous en discutons ici comme d’un mécanisme unique par lequel les vaccins à ARNm pourraient provoquer des pathologies associées.

En avril 2020, un article important a été publié concernant le potentiel de génération d’anticorps auto-réactifs suite à une exposition à la protéine de pointe et à d’autres épitopes antigéniques répartis sur la longueur du SARS-CoV-2. Lyons-Weiler (2020) a inventé l’expression « amorçage pathogène » parce qu’il pensait que l’expression « renforcement immunitaire » plus couramment utilisée ne permet pas de saisir la gravité de la maladie et ses conséquences. Dans son analyse in silico, Lyons-Weiler a comparé tous les épitopes de protéines antigéniques du SARS-CoV-2 signalés dans la base de données SVMTriP (http://sysbio.unl.edu/SVMTriP/) et a effectué des recherches dans la base de données p-BLAST (https:// blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi) pour l’homologie entre ces épitopes et les protéines humaines endogènes. Sur les 37 protéines SARS-CoV-2 analysées, 29 avaient des régions antigéniques. Toutes sauf une de ces 29 protéines présentaient une homologie avec des protéines humaines (auto-antigènes putatifs) et étaient censées être autoréactogènes. Le plus grand nombre d’homologies était associé à la protéine de pointe (S) et à la protéine NS3, toutes deux ayant 6 protéines humaines homologues.

Une analyse fonctionnelle des protéines humaines endogènes homologues aux protéines virales a révélé que plus d’un tiers d’entre elles sont associées au système immunitaire adaptatif. L’auteur suppose qu’une exposition antérieure au virus ou à une vaccination antérieure, qui pourraient initier la production d’anticorps ciblant ces protéines endogènes, pourraient jouer un rôle dans le développement d’une maladie plus grave, chez les personnes âgées en particulier. Dans ce cas, les anticorps préexistants agissent pour supprimer le système immunitaire adaptatif et conduire à une maladie plus grave.

Un autre groupe (Ehrenfeld et. al., 2020), dans un article portant principalement sur le large éventail de maladies auto-immunes trouvées en association avec une infection antérieure par le SARS-CoV-2, a également étudié comment la protéine de pointe pouvait déclencher une telle gamme de maladies. Ils rapportent, dans le tableau 1 de cette référence, des chaînes d’heptapeptides dans le protéome humain qui se chevauchent avec la protéine de pointe générée par le SARS-CoV-2. Ils ont identifié 26 heptapeptides trouvés chez l’homme et dans la protéine de pointe. Il est intéressant de noter que 2 des 26 heptapeptides chevauchants se sont avérés séquentiels, une chaîne étonnamment longue de peptides identiques se trouvant en commun entre les protéines humaines endogènes et la protéine de pointe. Commentant les peptides qui se chevauchent qu’ils avaient découverts et leur potentiel de mener simultanément à de nombreux types d’auto-immunité, ils commentent: « Le scénario clinique qui émerge est très inquiétant. » En effet.

En mai 2020, un autre article important à cet égard a été publié par Vojdani et Kharrazian (2020). Les auteurs ont utilisé des anticorps monoclonaux de souris et de lapin contre la protéine de pointe du SARS de 2003 pour tester leur réactivité non seulement contre la protéine de pointe du SARS-CoV-2, mais également contre plusieurs protéines humaines endogènes. Ils ont découvert qu’il y avait un niveau élevé de liaison non seulement avec la protéine de pointe SARS-CoV-2, mais contre un large éventail de protéines endogènes. « [Nous] avons constaté que les réactions les plus fortes étaient avec la transglutaminase 3 (tTG3), la transglutaminase 2 (tTG2), l’ENA, la protéine basique de la myéline (MBP), les mitochondries, l’antigène nucléaire (NA), la α-myosine, la peroxydase thyroïdienne (TPO) , collagène, claudine 5+6 et S100B. » (Vojdani et Kharrazian, 2020).

Ces résultats importants doivent être soulignés. Les anticorps ayant une affinité de liaison élevée avec le pic du SARS-CoV-2 et d’autres protéines ont également une affinité de liaison élevée avec la tTG (associée à la maladie cœliaque), la TPO (thyroïdite de Hashimoto), la protéine basique de la myéline (sclérose en plaques) et plusieurs protéines endogènes. Contrairement au processus auto-immun associé à l’amorçage pathogène, ces maladies auto-immunes mettent généralement des années à se manifester de manière symptomatique.

Les auto-anticorps générés par la protéine de pointe prédits par Lyons-Weiler (2020) et décrits ci-dessus ont été confirmés par une étude in vitro publiée plus récemment. Dans cet article de suivi, Vojdani et. al., (2021) ont examiné à nouveau la question de la réactivité croisée des anticorps, cette fois en utilisant des anticorps monoclonaux humains (mAb – monoclonal antibodies) contre la protéine de pointe SARS-CoV-2 plutôt que des mAb de souris et de lapin. Leurs résultats ont confirmé et étendu leurs découvertes antérieures. « À un seuil de 0,32 OD [densité optique], l’anticorps de la protéine membranaire du SARS-CoV-2 a réagi avec 18 des 55 antigènes testés. » Ces 18 antigènes endogènes englobent la réactivité aux tissus dans le foie, les mitochondries, le système nerveux et digestif, le pancréas et ailleurs dans le corps.

Dans un rapport sur le syndrome inflammatoire multisystémique chez l’enfant (SIME), Carter et. Al. (2020) ont étudié 23 cas. Dix-sept des 23 (68 %) patients présentaient des preuves sérologiques d’une infection antérieure par le SARS-CoV-2. Parmi les trois anticorps évalués dans la population de patients (nucléocapside, RBD et pointe)[RBD – domaine de liaison au récepteur, receptor binding domain], la densité optique des anticorps de la protéine de pointe IgG (qui quantifie les concentrations d’anticorps par rapport à une courbe standardisée (Wikipedia, 2021)), était la plus élevée (voir Figure 1d dans Carter et al., 2020).

Le SIME est maintenant communément supposé être un exemple d’amorçage immunitaire par une exposition préalable au SARS-CoV-2 ou à d’autres coronavirus. Buonsenso et. Al. (2020) ont examiné plusieurs similitudes immunologiques entre le SIME et la maladie liée à une infection streptococcique du groupe A (SGA) β-hémolytique antérieure. Les auteurs écrivent : « Nous pouvons supposer que l’exposition multiple des enfants au SARS-CoV-2 avec des parents atteints de COVID-19 peut fonctionner comme un amorçage du système immunitaire, comme cela se produit avec l’infection à SGA et, chez les enfants génétiquement prédisposés, conduire au développement du [SIME]. Une autre hypothèse est que des infections antérieures avec d’autres coronavirus, beaucoup plus fréquentes dans la population pédiatrique, pourraient avoir sensibilisé le système immunitaire de l’enfant au virus SARS-CoV-2. »

En juin 2019, Galeotti et Bayry (2020) ont examiné la survenue de maladies auto-immunes et inflammatoires chez les patients atteints de COVID-19. Ils concentrent leur analyse sur le SIME. Après avoir examiné plusieurs rapports publiés précédemment sur un lien temporel entre COVID-19 et l’apparition du SIME et décrit un certain nombre de connexions mécanistiques possibles entre les deux, les auteurs ont noté qu’aucun lien de causalité n’avait été établi. Dans une recommandation quelque peu prémonitoire, ils ont écrit : « Une analyse fine de l’homologie entre divers antigènes du SARS-CoV-2 et les auto-antigènes, en utilisant des approches in silico et une validation dans des modèles expérimentaux, devrait être envisagée afin de confirmer cette hypothèse.  » C’est précisément ce type d’analyse in silico réalisée par Lyons-Weiler (2020) et par Ehrenfeld et. Al. (2020) décrit dans les premiers paragraphes de cette section qui décrit l’homologie étroite entre les antigènes viraux et les auto-antigènes. Bien que cela ne confirme peut-être pas définitivement le lien de causalité supposé par Galeotti et Bayry, il s’agit d’une preuve solide à l’appui.

L’auto-immunité est de plus en plus reconnue comme une séquelle du COVID-19. Il existe de nombreux rapports d’individus auparavant en bonne santé qui ont développé des maladies telles que le purpura thrombocytopénique idiopathique, le syndrome de Guillain-Barré et l’anémie hémolytique auto-immune (Galeotti et Bayry, 2020). Il existe trois rapports de cas indépendants de lupus érythémateux disséminé (LED) avec manifestations cutanées suite à des symptômes de COVID-19. Dans un cas, un homme de 39 ans a présenté un LED deux mois après un traitement ambulatoire pour COVID-19 (Zamani et.al., 2021). Un autre cas frappant de LED à évolution rapide et fatale avec manifestations cutanées est décrit par Slimani et.al. (2021).

Les auto-anticorps sont très fréquemment trouvés chez les patients COVID-19, y compris les anticorps trouvés dans le sang (Vlachoyiannopoulos et. al., 2020) et le liquide céphalo-rachidien (LCR) (Franke et. al., 2021). Bien que le SARS-CoV-2 ne se trouve pas dans le LCR, il est théorisé que les auto-anticorps créés en réponse à l’exposition au SARS-CoV-2 peuvent entraîner au moins une partie des complications neurologiques documentées chez les patients COVID-19. Une importante lettre à l’éditeur soumise à la revue Arthritis & Rheumatology par Bertin et. Al. (2020) ont noté la prévalence élevée et la forte association (p = 0,009) des auto-anticorps contre la cardiolipine chez les patients COVID-19 atteints d’une maladie grave.

Zuo et. Al. (2020) ont trouvé des auto-anticorps anti-phospholipides chez 52 % des patients COVID-19 hospitalisés et ont émis l’hypothèse que ces anticorps contribuent à l’incidence élevée des coagulopathies chez ces patients. Schiaffino et. Al. (2020) ont rapporté que le sérum d’un pourcentage élevé de patients COVID-19 hospitalisés contenait des auto-anticorps réactifs à la membrane plasmique des hépatocytes et des cellules gastriques. Un patient atteint du syndrome de Guillain-Barre s’est avéré présenter une réactivité des anticorps dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), ce qui a conduit les auteurs à suggérer qu’une réactivité croisée avec des protéines dans le LCR pourrait entraîner des complications neurologiques observées chez certains patients COVID-19. Dans une revue plus récente, Gao et. Al. (2021) ont noté des niveaux élevés d’auto-anticorps chez les patients COVID-19 dans plusieurs études. Ils concluent : « [U]n des effets secondaires potentiels de l’administration d’un vaccin de masse pourrait être une fusion [sic] de maladies auto-immunes, en particulier chez les personnes génétiquement sujettes à l’auto-immunité. »

Une publication récente compile de nombreuses preuves que des auto-anticorps contre un large éventail de récepteurs et de tissus peuvent être trouvés chez les personnes qui ont déjà eu une infection par le SARS-CoV-2. « Les 31 anciens patients COVID-19 avaient entre 2 et 7 GPCR-fAAB différents [auto-anticorps fonctionnels du récepteur couplé aux protéines G – G-protein coupled receptor functional autoantibodies] qui agissaient comme agonistes des récepteurs. » (Wallukat et. al. 2021) La diversité des GPCR-fAAB identifiés, englobant activité à la fois agoniste et antagoniste sur les récepteurs cibles, fortement corrélée avec une gamme de symptômes post-COVID-19, y compris la tachycardie, la bradycardie, l’alopécie, le déficit de l’attention, le PoTS [syndrome de tachycardie orthostatique posturale – Postural tachycardia syndrome], les neuropathies et autres.

La même étude, faisant référence aux auto-anticorps prédits par Lyons-Weiler (2020) mentionnés ci-dessus, note avec une évidente grave préoccupation : « La protéine de pointe Sars-CoV-2 est une cible épitopique potentielle pour les processus auto-immunologiques induits par le biomimétisme [25]. Par conséquent, nous pensons qu’il sera extrêmement important d’étudier si les GPCR-fAAB deviendront également détectables après immunisation par vaccination contre le virus. »

Nous avons examiné ici les preuves que la protéine de pointe du SARS-CoV-2 a une homologie de séquence étendue avec plusieurs protéines humaines endogènes et pourrait amorcer le système immunitaire vers le développement de maladies auto-inflammatoires et auto-immunes. Ceci est particulièrement préoccupant étant donné que la protéine a été repensée avec deux résidus de proline supplémentaires pour potentiellement entraver son élimination de la circulation par fusion membranaire. Ces maladies pourraient se présenter de manière aiguë et sur des périodes de temps relativement courtes, comme avec le SIME, ou pourraient ne pas se manifester pendant des mois ou des années après l’exposition à la protéine de pointe, que ce soit par infection naturelle ou par vaccination.

Beaucoup de personnes testées positives pour le COVID-19 n’expriment aucun symptôme. Le nombre de cas asymptomatiques positifs à la PCR varie considérablement d’une étude à l’autre, d’un minimum de 1,6% à un maximum de 56,5% (Gao et al., 2020). Ceux qui sont insensibles au COVID-19 ont probablement un système immunitaire inné très fort. Les neutrophiles et les macrophages de la barrière muqueuse saine éliminent rapidement les virus, souvent sans qu’aucun anticorps ne soit produit par le système adaptatif. Cependant, le vaccin contourne intentionnellement complètement le système immunitaire muqueux, à la fois par son injection au-delà des barrières muqueuses naturelles et sa configuration artificielle en tant que nanoparticule contenant de l’ARN. Comme indiqué dans Carsetti (2020), ceux qui ont une forte réponse immunitaire innée souffrent presque universellement d’une infection asymptomatique ou d’une simple présentation de la maladie COVID-19. Néanmoins, ils pourraient être confrontés à une maladie auto-immune chronique, comme décrit précédemment, en raison d’une production excessive d’anticorps en réponse au vaccin, qui n’était pas nécessaire en premier lieu.

La rate, les plaquettes et la thrombocytopénie

Le Dr Gregory Michael, obstétricien à Miami Beach, est décédé d’une hémorragie cérébrale 16 jours après avoir reçu la première dose du vaccin Pfizer/BioNTech COVID-19. Dans les trois jours suivant le vaccin, il a développé un purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI), une maladie auto-immune dans laquelle les cellules immunitaires attaquent et détruisent les plaquettes. Sa numération plaquettaire a chuté de manière abrupte, ce qui a entraîné une incapacité à arrêter une hémorragie interne, ce qui a conduit à l’AVC, comme décrit dans un article du New York Times (Grady et Mazzei, 2021). Le New York Times a poursuivi avec un deuxième article qui a discuté de plusieurs autres cas de PTI après la vaccination contre le SARS-CoV-2 (Grady, 2021), et plusieurs autres incidences de chute précipitée de plaquettes et de thrombocytopénie après la vaccination contre le SARS-CoV-2 ont été rapportés dans le Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS).

1. Biodistribution des vaccins à ARNm

Plusieurs études sur les vaccins à base d’ARNm ont confirmé de manière indépendante que la rate est un centre d’activité majeur pour la réponse immunitaire. Une étude sur un vaccin contre le virus de la grippe à base d’ARNm est extrêmement pertinente pour répondre à la question de la biodistribution de l’ARNm dans le vaccin. Ce vaccin, comme les vaccins SARS-CoV-2, a été conçu sous forme de nanoparticules lipidiques avec un ARN modifié codant pour l’hémagglutinine (la protéine de fusion de surface équivalente à la protéine de pointe dans les virus corona), et a été administré par injection musculaire. La concentration d’ARNm a été suivie dans le temps dans divers échantillons de tissus, et la concentration maximale observée à chaque site a été enregistrée. Sans surprise, la concentration était la plus élevée dans le muscle au site d’injection (5.680 ng/mL). Ce niveau a diminué lentement au fil du temps, atteignant la moitié de la valeur initiale à 18,8 heures après l’injection. Le niveau le plus élevé suivant a été observé dans le ganglion lymphatique proximal, culminant à 2.120 ng/mL et ne tombant à la moitié de cette valeur que 25,4 heures plus tard. Parmi les organes, les niveaux de loin les plus élevés ont été trouvés dans la rate (86,69 ng/mL) et le foie (47,2 ng/mL). Ailleurs dans le corps, la concentration était de 100 à 1.000 fois plus faible. En particulier, les ganglions lymphatiques distaux n’avaient qu’une concentration maximale de 8 ng/mL. Ils ont conclu que l’ARNm se distribue du site d’injection au foie et à la rate via le système lymphatique, atteignant finalement la circulation générale. Cela se produit probablement par son transport à l’intérieur des macrophages et d’autres cellules immunitaires qui l’absorbent au site d’injection musculaire. De manière inquiétante, il atteint également le cerveau, bien qu’à des niveaux beaucoup plus faibles (Bahl et al., 2017). Le rapport d’évaluation de l’Agence Européenne des Médicaments pour le vaccin Moderna a également noté que l’ARNm pouvait être détecté dans le cerveau après administration intramusculaire à environ 2% du niveau trouvé dans le plasma (Agence Européenne des Médicaments, 2021).

Dans une autre expérience menée pour suivre la voie de biodistribution des vaccins à ARN, un vaccin à ARN contre la rage a été administré par voie intramusculaire à des rats en une seule dose. Le vaccin comprenait un code pour une protéine immunogène de la rage ainsi que le code pour l’ARN polymérase et a été formulé sous la forme d’une nanoémulsion huile-dans-eau. Ainsi, il n’est pas entièrement représentatif des vaccins à ARNm du SARS-CoV-2. Néanmoins, son administration intramusculaire et sa dépendance à l’égard de l’absorption d’ARN par les cellules immunitaires signifient probablement qu’il migrerait à travers les tissus selon une voie similaire à celle du vaccin SARS-CoV-2. Les auteurs ont observé une hypertrophie des ganglions lymphatiques de drainage et des études tissulaires ont révélé que l’ARN de la rage apparaissait initialement au site d’injection et dans les ganglions lymphatiques de drainage en un jour, et qu’il était également retrouvé dans le sang, les poumons, la rate et le foie (Stokes et al., 2020). Ces résultats sont cohérents avec l’étude ci-dessus sur les vaccins à ARNm de la grippe.

Enfin, une étude comparant des nanoparticules d’ARNm exprimant la luciférase avec des cellules dendritiques d’ARNm exprimant la luciférase en tant qu’approche alternative à la vaccination a révélé que le signal de la luciférase atteignait une gamme plus large de sites lymphoïdes avec le mécanisme de délivrance des nanoparticules. Plus important encore, le signal de la luciférase était concentré dans la rate pour les nanoparticules par rapport à la dominance dans les poumons pour les cellules dendritiques (Firdessa-Fite et Creuso, 2020).

2. Thrombocytopénie immunitaire

La thrombocytopénie immunitaire (ou purpura thrombocytopénique immunitaire – PTI) est devenue une complication importante du COVID-19 (Bhattacharjee et Banerjee, 2020). Dans de nombreux cas, elle apparaît après une guérison complète de la maladie, c’est-à-dire après que le virus a été éliminé, ce qui suggère qu’il s’agit d’un phénomène auto-immun. Une voie probable par laquelle le PTI pourrait se produire après la vaccination est la migration de cellules immunitaires transportant une cargaison de nanoparticules d’ARNm via le système lymphatique dans la rate. Ces cellules immunitaires produiraient une protéine de pointe selon le code contenu dans les nanoparticules, et la protéine de pointe induirait la génération de cellules B d’anticorps IgG contre celle-ci.

Le PTI apparaît initialement sous forme de pétéchies ou de purpura sur la peau et/ou de saignements des surfaces muqueuses. Il présente un risque élevé de décès par hémorragie et accident vasculaire cérébral. Le PTI se caractérise à la fois par une destruction accrue des plaquettes et une production réduite de plaquettes, et les auto-anticorps jouent un rôle central (Sun et Shan, 2019). Les plaquettes sont recouvertes d’anticorps antiplaquettaires et de complexes immuns, ce qui induit leur clairance par les phagocytes.

En particulier dans des conditions d’autophagie altérée, la cascade de signalisation qui en résulte peut également entraîner la suppression de la production de mégacaryocytes dans la moelle osseuse, qui sont les cellules précurseurs de la production de plaquettes (Sun et Shan, 2019). Une étude de cas d’un patient diagnostiqué avec le COVID-19 est révélatrice car il a développé une thrombocytopénie d’apparition soudaine quelques jours après sa sortie de l’hôpital sur base d’un test d’acide nucléique COVID-19 négatif. Suite à ce développement, il a été vérifié que le patient avait un nombre réduit de mégacaryocytes producteurs de plaquettes, tandis que les anticorps auto-immuns étaient négatifs, suggérant un problème de production de plaquettes plutôt que de destruction de plaquettes (Chen et al., 2020).

L’autophagie est essentielle pour éliminer les protéines endommagées, les organites et les agents pathogènes bactériens et viraux. Les altérations des voies d’autophagie apparaissent comme une caractéristique de la pathogenèse de nombreux virus respiratoires, notamment le virus de la grippe, le MERS-CoV, le SARS-CoV et, surtout, le SARS-CoV-2 (Limanaqi et al., 2020). L’autophagie est certainement essentielle dans l’élimination de la protéine de pointe produite par les cellules immunitaires programmées pour la produire via les vaccins à ARNm.

On peut supposer que l’autophagie altérée empêche la clairance de la protéine de pointe produite par les macrophages à partir de l’ARNm du vaccin. Comme nous le montrerons plus tard, les plaquettes possèdent des protéines autophagiques et utilisent l’autophagie pour éliminer les virus. L’autophagie altérée est une caractéristique du PTI, et elle peut être la clé de l’attaque auto-immune des plaquettes (Wang et al., 2019).

3. Un rôle essentiel pour la rate

La rate est le plus grand organe lymphoïde secondaire chez l’homme et elle contient jusqu’à 1/3 des réserves de plaquettes du corps. La rate est le site principal de destruction des plaquettes au cours du PTI, car elle contrôle la réponse des anticorps contre les plaquettes. Les deux principaux auto-anticorps associés au PTI sont dirigés contre l’immunoglobuline G (IgG) et le complexe glycoprotéine (GP) IIb/IIIa sur les plaquettes (Aslam et al., 2016).

La rate joue un rôle central dans la clairance des antigènes étrangers et la synthèse des IgG par les cellules B. Lors de l’exposition à un antigène, tel que la protéine de pointe, les neutrophiles dans la zone marginale de la rate acquièrent la capacité d’interagir avec les cellules B, induisant la production d’anticorps (Puga et al., 2011). Ceci est probablement crucial pour le succès de la vaccination. La modification pseudouridine de l’ARNm est importante pour assurer la survie de l’ARN suffisamment longtemps pour qu’il atteigne la rate. Dans une expérience sur l’injection de nanoparticules d’ARNm à des souris, l’ARNm délivré et la protéine codée ont pu être détectés dans la rate 1, 4 et 24 heures après l’injection, à des niveaux significativement plus élevés que lorsque l’ARN non modifié était utilisé (Karikó et al., 2008).

Un mécanisme sophistiqué de communication croisée plaquettes-neutrophiles dans la rate peut conduire à une thrombocytopénie, médiée par une réponse pathologique appelée nétose. Les plaquettes-TLR7 (récepteur toll-like 7 – toll-like receptors) reconnaissent les particules grippales en circulation et entraînent leur engloutissement et leur endocytose par les plaquettes. Après avoir englouti les virus, les plaquettes stimulent les neutrophiles pour libérer leur ADN dans les pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs – Neutrophil Extracellular Traps) (Koupenova et al., 2019), et l’ADN, en quantité excessive, lance une cascade prothrombotique.

4. Leçons de la grippe

Le virus de la grippe, comme le virus corona, est un virus à ARN simple brin. La thrombocytopénie est une complication courante de l’infection grippale, et sa gravité prédit les résultats cliniques chez les patients gravement malades (Jansen et al., 2020). Les plaquettes contiennent dans leurs membranes des glycoprotéines abondantes qui agissent comme des récepteurs et favorisent l’adhésion à la paroi endothéliale. Des auto-anticorps contre les glycoprotéines plaquettaires sont retrouvés chez la majorité des patients atteints de thrombocytopénie auto-immune (Lipp et al., 1998). Le virus de la grippe se lie aux cellules via les glycoprotéines et libère une enzyme appelée neuraminidase qui peut décomposer les glycosaminoglycanes liés aux glycoprotéines et les libérer. Cette action expose probablement les glycoprotéines plaquettaires aux cellules B, induisant la production d’auto-anticorps. Il a été démontré que la neuraminidase exprimée par le pathogène Streptococcus Pneumoniae désialyle les plaquettes [Ndt. une étude en français ici qui décrit le mécanisme de « Sialylation des plaquettes et thrombopénies« ], entraînant une hyperactivité plaquettaire (Kullaya et al., 2018).

Les plaquettes semblent jouer un rôle important dans la clairance virale. Moins d’une minute après l’incubation de plaquettes avec les virus de la grippe, les virus s’étaient déjà attachés aux plaquettes. L’internalisation ultérieure, peut-être par phagocytose, a culminé à 30 minutes (Jansen et al., 2020).

La protéine de pointe SARS-CoV-2 se lie à l’acide sialique, ce qui signifie qu’elle pourrait se fixer aux glycoprotéines dans les membranes plaquettaires (Baker et al., 2020). Il existe une similitude structurelle entre la protéine de pointe S1 dans le CoV du SARS et la neuraminidase exprimée par le virus de la grippe, ce qui pourrait signifier que la protéine de pointe possède une activité de neuraminidase (Zhang et al., 2004). Plusieurs virus expriment la neuraminidase, et elle agit généralement par voie enzymatique pour cataboliser les glycanes dans les glycoprotéines par désialylation.

Ainsi, il semble plausible qu’une cascade dangereuse menant au PTI puisse s’ensuivre après la vaccination par ARNm, même en l’absence de virus vivant, en particulier dans le contexte d’une autophagie altérée. Les cellules immunitaires du muscle du bras absorbent les particules d’ARN et circulent dans le système lymphatique, s’accumulant dans la rate. Là, les cellules immunitaires produisent une protéine de pointe abondante, qui se lie aux glycoprotéines plaquettaires et les désialyle. L’interaction plaquettaire avec les neutrophiles provoque une NETose [voir plus haut et ici] et le lancement d’une cascade inflammatoire. Les glycoprotéines exposées deviennent des cibles pour les anticorps auto-immuns qui attaquent et éliminent ensuite les plaquettes, entraînant une chute rapide du nombre de plaquettes et un événement mettant la vie en danger.

Activation du zona latent

Une étude observationnelle menée au Tel Aviv Medical Center et au Carmel Medical Center à Haïfa, en Israël, a révélé une augmentation significative du taux de zona après la vaccination Pfizer (Furer 2021). Cette étude observationnelle a suivi des patients atteints de maladies rhumatismales inflammatoires auto-immunes préexistantes (AIIRD – Autoimmune inflammatory rheumatic diseases). Parmi les 491 patients atteints d’AIIRD au cours de la période d’étude, 6 (1,2 %) ont reçu un diagnostic de zona comme premier diagnostic entre 2 jours et 2 semaines après la première ou la deuxième vaccination. Dans le groupe témoin de 99 patients, aucun cas de zona n’a été identifié.

La base de données VAERS du CDC, interrogée le 19 avril 2021, contient 278 rapports de zona suite aux vaccinations Moderna ou Pfizer. Compte tenu de la sous-déclaration documentée au VAERS (Lazarus et al. 2010), et compte tenu de la nature associative des déclarations du VAERS, il n’est pas possible de prouver un lien de causalité entre les vaccinations et les déclarations de zona. Cependant, nous pensons que l’apparition du zona est un autre « signal » important dans le VAERS.

Ce risque accru de zona, s’il est valide, peut avoir d’importantes implications plus larges. De nombreuses études ont montré que les patients présentant un déficit immunitaire primaire ou acquis sont plus sensibles à une infection sévère par le zona (Ansari et al., 2020). Cela suggère que les vaccins à ARNm peuvent supprimer la réponse immunitaire innée. Il existe une interaction entre le TNF-α et l’interféron de type I dans les maladies auto-immunes, où chacun supprime l’autre (Palucka et al., 2005). L’interféron de type I inhibe la réplication du virus varicelle-zona (Ku et al., 2016). Le TNF-α est fortement régulé à la hausse dans une réponse inflammatoire, qui est induite par les nanoparticules lipidiques du vaccin. Sa régulation positive est également associée à l’état inflammatoire chronique de la polyarthrite rhumatoïde (Matsuno et al., 2002). L’expression exubérante du TNF-α après la vaccination peut interférer avec la réponse INF-α des cellules dendritiques qui contrôle le zona latent.

Toxicité de la protéine de pointe

L’image émerge maintenant que le SARS-CoV-2 a des effets graves sur le système vasculaire dans plusieurs organes, y compris le système vasculaire cérébral. Comme mentionné précédemment, la protéine de pointe facilite l’entrée du virus dans une cellule hôte en se liant à l’ACE2 dans la membrane plasmique. L’ACE2 est une protéine membranaire intégrale de type I qui clive l’angiotensine II en angiotensine (1-7), éliminant ainsi l’angiotensine II et abaissant la pression artérielle. Dans une série d’articles, Yuichiro Suzuki, en collaboration avec d’autres auteurs, a présenté un argument solide selon lequel la protéine de pointe en elle-même peut provoquer une réponse de signalisation dans le système vasculaire avec des conséquences potentiellement étendues (Suzuki, 2020 ; Suzuki et al., 2020 ; Suzuki et al. ., 2021 ; Suzuki et Gychka, 2021). Ces auteurs ont observé que, dans les cas graves de COVID-19, le SARS-CoV-2 provoque des changements morphologiques importants du système vasculaire pulmonaire. L’analyse post-mortem des poumons des patients décédés du COVID-19 a révélé des caractéristiques histologiques montrant un épaississement de la paroi vasculaire, principalement dû à une hypertrophie de la tunique moyenne [tunica media]. Les cellules musculaires lisses agrandies étaient devenues arrondies, avec des noyaux gonflés et des vacuoles cytoplasmiques (Suzuki et al., 2020). En outre, ils ont montré que l’exposition de cellules musculaires lisses d’artères pulmonaires humaines cultivées à la sous-unité S1 de la protéine de pointe SARS-CoV-2 était suffisante pour promouvoir la signalisation cellulaire sans le reste des composants du virus.

Des articles de suivi (Suzuki et al., 2021, Suzuki et Gychka, 2021) ont montré que la sous-unité S1 de la protéine de pointe supprime l’ACE2, provoquant une affection ressemblant à l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), une maladie pulmonaire grave avec une mortalité très élevée. Leur modèle est représenté ici sur la figure 2. Fait inquiétant, Suzuki et Gychka (2021) ont écrit : « Ainsi, ces études in vivo ont démontré que la protéine de pointe du SARS-CoV-1 (sans le reste du virus) réduit l’expression de l’ACE2, augmente le niveau d’angiotensine II et aggrave la lésion pulmonaire. Les « études in vivo » auxquelles ils ont fait référence ici (Kuba et al., 2005) avaient montré que les lésions pulmonaires induites par le coronavirus du SARS étaient principalement dues à l’inhibition de l’ACE2 par la protéine de pointe du SARS-CoV, provoquant une forte augmentation de l’angiotensine-II . Suzuki et al. (2021) a ensuite démontré expérimentalement que le composant S1 du virus SARS-CoV-2, à une faible concentration de 130 pM, activait la voie de signalisation MEK/ERK/MAPK pour favoriser la croissance cellulaire. Ils ont émis l’hypothèse que ces effets ne seraient pas limités au système vasculaire pulmonaire. La cascade de signalisation déclenchée dans le système vasculaire cardiaque provoquerait une maladie coronarienne, et son activation dans le cerveau pourrait conduire à un accident vasculaire cérébral. Une hypertension systémique serait également prédite. Ils ont émis l’hypothèse que cette capacité de la protéine de pointe à favoriser l’hypertension artérielle pulmonaire pourrait prédisposer les patients qui se remettent du SARS-CoV-2 à développer plus tard une insuffisance cardiaque ventriculaire droite. En outre, ils ont suggéré qu’un effet similaire pourrait se produire en réponse aux vaccins à ARNm, et ils ont mis en garde contre les conséquences potentielles à long terme pour les enfants et les adultes qui ont reçu des vaccins COVID-19 basés sur la protéine de pointe (Suzuki et Gychka, 2021).

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Figure 2 : Un modèle simple pour un processus par lequel la protéine de pointe produite par les vaccins à ARNm pourrait induire une réponse pathologique distincte de l’induction souhaitable d’anticorps pour supprimer l’entrée virale. Redessiné avec la permission de Suzuki et Gychka, 2021

Une étude intéressante de Lei et. Al. (2021) ont découvert que les pseudovirus – des sphères décorées avec la protéine SARS-CoV-2 S1 mais dépourvues d’ADN viral dans leur noyau – provoquaient une inflammation et des dommages dans les artères et les poumons de souris exposées par voie intratrachéale. Ils ont ensuite exposé des cellules endothéliales humaines saines aux mêmes particules de pseudovirus. La liaison de ces particules aux récepteurs endothéliaux ACE2 a entraîné des dommages mitochondriaux et une fragmentation de ces cellules endothéliales, entraînant les changements pathologiques caractéristiques du tissu associé. Cette étude montre clairement que la protéine de pointe seule, non associée au reste du génome viral, est suffisante pour provoquer les dommages endothéliaux associés au COVID-19. Les implications pour les vaccins destinés à amener les cellules à fabriquer la protéine de pointe sont claires et constituent une cause évidente de préoccupation.

Les symptômes neurologiques associés au COVID-19, tels que les maux de tête, les nausées et les étourdissements, l’encéphalite et les caillots sanguins cérébraux mortels sont tous des indicateurs d’effets viraux dommageables sur le cerveau. Buzhdygan et al. (2020) ont proposé que les cellules endothéliales microvasculaires primaires du cerveau humain pourraient provoquer ces symptômes. L’ACE2 est exprimé de manière ubiquitaire dans les cellules endothéliales des capillaires cérébraux. L’expression de l’ACE2 est régulée à la hausse dans le système vasculaire cérébral en association avec la démence et l’hypertension, qui sont tous deux des facteurs de risque d’effets néfastes du COVID-19. Dans une étude in vitro de la barrière hémato-encéphalique, le composant S1 de la protéine de pointe a favorisé la perte d’intégrité de la barrière, suggérant que la protéine de pointe agissant seule déclenche une réponse pro-inflammatoire dans les cellules endothéliales du cerveau, ce qui pourrait expliquer les conséquences neurologiques de la maladie (Buzhdygan et al., 2020). Les implications de cette observation sont troublantes car les vaccins à ARNm induisent la synthèse de la protéine de pointe, qui pourrait théoriquement agir de manière similaire pour endommager le cerveau.

La protéine de pointe générée de manière endogène par le vaccin pourrait également avoir un impact négatif sur les testicules mâles, car le récepteur ACE2 est fortement exprimé dans les cellules de Leydig des testicules (Verma et al., 2020). Plusieurs études ont maintenant montré que la protéine de pointe du coronavirus est capable d’accéder aux cellules des testicules via le récepteur ACE2 et de perturber la reproduction masculine (Navarra et al., 2020 ; Wang et Xu, 2020). Un article impliquant un examen post-mortem des testicules de six patients masculins atteints de COVID-19 a trouvé des preuves microscopiques de protéines de pointe dans les cellules interstitielles des testicules de patients présentant des testicules endommagés (Achua et al., 2021).

Un lien possible avec les maladies à prions et la neurodégénérescence

Les maladies à prions sont un ensemble de maladies neurodégénératives induites par le mauvais repliement de protéines corporelles importantes, qui forment des oligomères toxiques qui finissent par précipiter sous forme de fibrilles causant des dommages étendus aux neurones. C’est Stanley Prusiner qui a inventé le nom de « prion » pour décrire ces protéines mal repliées (Prusiner, 1982). La maladie à prions la plus connue est la maladie de la vache folle (encéphalopathie spongiforme bovine), devenue épidémique chez les bovins européens à partir des années 1980. Le site Web du CDC au sujet des maladies à prions indique que « les maladies à prions sont généralement rapidement progressives et toujours mortelles. » (Centers for Disease Control and Prevention, 2018). On pense maintenant que de nombreuses maladies neurodégénératives, notamment la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) peuvent être des maladies à prions, et les chercheurs ont identifié des particules infectieuses protéiniques spécifiques liées à ces maladies (Weickenmeier et al., 2019).

De plus, les chercheurs ont identifié un motif de signature lié à la susceptibilité à un mauvais repliement en oligomères toxiques, appelé glycine zipper motif [voir ici]. Il est caractérisé par un motif de deux résidus glycine espacés de trois acides aminés intermédiaires, représentés par GxxxG. Le prion bovin lié à la maladie de la vache folle a une séquence spectaculaire de dix GxxxG d’affilée (voir uniprot.org/uniprot/P10279).

Plus généralement, le motif GxxxG est une caractéristique commune des protéines transmembranaires, et les glycines jouent un rôle essentiel dans la réticulation des hélices dans la protéine (Mueller et al., 2014). Les protéines prions deviennent toxiques lorsque les hélices α se replient mal en feuillets β, et la protéine est alors altérée dans sa capacité à pénétrer dans la membrane (Prusiner, 1982). Les glycines dans les glycine zipper motif transmembranaires dans la protéine précurseur de l’amyloïde-β (APP – amyloid-β precursor protein) jouent un rôle central dans le mauvais repliement de l’amyloïde-β lié à la maladie d’Alzheimer (Decock et al., 2016). L’APP contient un total de quatre motifs GxxxG.

Lorsque l’on considère que la protéine de pointe du SARS-CoV-2 est une protéine transmembranaire et qu’elle contient cinq motifs GxxxG dans sa séquence (voir uniprot.org/uniprot/P0DTC2), il devient extrêmement plausible qu’elle puisse se comporter comme un prion. L’une des séquences GxxxG est présente dans son domaine de fusion membranaire. Rappelons que les vaccins à ARNm sont conçus avec une séquence modifiée qui remplace deux acides aminés adjacents dans le domaine de fusion par une paire de prolines. Ceci est fait intentionnellement afin de forcer la protéine à rester dans son état ouvert et de rendre plus difficile sa fusion avec la membrane. Cela nous semble être une dangereuse étape vers un mauvais repliement menant potentiellement à la maladie à prions.

Un article publié par J. Bart Classen (2021) [NdT. que j’ai traduit et publié ici le14 avril] a proposé que la protéine de pointe dans les vaccins à ARNm pourrait provoquer des maladies de type prion, en partie grâce à sa capacité à se lier à de nombreuses protéines connues et à induire leur mauvais repliement en prions potentiels. Idrees et Kumar (2021) ont proposé que le composant S1 de la protéine de pointe est susceptible d’agir comme un amyloïde fonctionnel et de former des agrégats toxiques. Ces auteurs ont écrit que S1 a la capacité « de former des agrégats amyloïdes et toxiques qui peuvent agir comme facteurs d’agrégation de nombreuses protéines cérébrales mal repliées et peuvent finalement conduire à une neurodégénérescence ».

Selon Tetz et Tetz (2020), la forme de la protéine de pointe dans le SARS-CoV-2 a des régions de prions qui ne sont pas présentes dans les protéines de pointe d’autres coronavirus. Bien que cela ait été signalé dans un article non évalué par des pairs, les auteurs avaient publié un article précédent en 2018 identifiant des régions de type prion dans plusieurs virus eucaryotes, ils ont donc une expertise considérable dans ce domaine (Tetz et Tetz, 2018).

Un dernier point concerne les informations sur le vaccin Pfizer en particulier. Le rapport d’évaluation publique de l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) est un document soumis pour obtenir l’autorisation de commercialiser le vaccin en Europe. Il décrit en détail un examen du processus de fabrication ainsi qu’un large éventail de données d’essai associées. Une révélation préoccupante est la présence d’« espèces fragmentées » d’ARN dans la solution d’injection. Ce sont des fragments d’ARN résultant de l’arrêt précoce du processus de transcription à partir de la matrice d’ADN. Ces fragments, s’ils étaient traduits par la cellule après l’injection, généreraient des protéines de pointe incomplètes, entraînant à nouveau une structure tridimensionnelle altérée et imprévisible et un impact physiologique neutre dans le meilleur des cas et au pire préjudiciable au fonctionnement cellulaire. On a trouvé beaucoup plus de ces formes fragmentées d’ARN dans les produits fabriqués commercialement que dans les produits utilisés dans les essais cliniques. Ces derniers ont été produits via un processus de fabrication beaucoup plus contrôlé. [NdT. ce qu’explique le Dr Vanessa Schmidt-Kruger, que j’ai également traduite et publiée ici]

Pfizer affirme que les fragments d’ARN « n’entraîneront probablement pas de protéines exprimées » en raison de leur supposée dégradation rapide dans la cellule. Aucune donnée n’a été présentée pour exclure l’expression des protéines, cependant, laissant les examinateurs commenter : « Ces formes [d’ARN fragmenté] sont mal caractérisées et les données limitées fournies pour l’expression des protéines ne répondent pas pleinement aux incertitudes liées au risque de traduction des protéines/peptides autres que la protéine de pointe prévue » (EMA 2020). À notre connaissance, aucune donnée n’a été communiquée depuis lors.

Bien que nous n’affirmions pas que les protéines différentes des protéines de pointe générées à partir d’ARN fragmenté seraient mal repliées ou autrement pathologiques, nous pensons qu’elles contribueraient au moins au stress cellulaire qui favorise les changements de conformation associés aux prions dans la protéine de pointe qui est présente.

1. Leçons de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative associée à des dépôts de corps de Lewy dans le cerveau, et la principale protéine trouvée dans ces corps de Lewy est l’α-synucléine. Cette protéine, l’α-Synucléine, est certainement de type prion dans la mesure où, dans certaines conditions, elle s’agrège en oligomères et fibrilles solubles toxiques (Lema Tomé et al., 2013). Des recherches ont montré que l’α-synucléine mal repliée peut se former d’abord dans l’intestin, puis voyager de là vers le cerveau le long du nerf vague, probablement sous la forme d’exosomes libérés par les cellules mourantes d’où provient la protéine mal repliée (Kakarla et al., 2020 ; Steiner et al., 2011). Les conditions cellulaires qui favorisent le mauvais repliement comprennent à la fois un pH acide et une expression élevée de cytokines inflammatoires. Il est clair que le nerf vague est essentiel pour la transmission de protéines mal repliées au cerveau, car la rupture du nerf vague protège de la maladie de Parkinson. L’atrophie du nerf vague associée à la maladie de Parkinson fournit une preuve supplémentaire de l’implication du nerf vague dans le transport d’oligomères de α-synucléine mal repliés de l’intestin vers le cerveau (Walter et al., 2018). Une autre voie passe par le nerf olfactif, et une perte de l’odorat est un signe précoce de la maladie de Parkinson. De façon inquiétante, la diminution ou la perte de l’odorat est également un symptôme courant de l’infection par le SARS-CoV-2.

Il existe de nombreux parallèles entre l’α-synucléine et la protéine de pointe, suggérant la possibilité d’une maladie de type prion après la vaccination. Nous avons déjà montré que l’ARNm du vaccin se retrouve en forte concentration dans le foie et la rate, deux organes bien connectés au nerf vague. Les lipides cationiques contenus dans le vaccin créent un pH acide propice à un mauvais repliement, et ils induisent également une forte réponse inflammatoire, une autre condition y prédisposant.

Les centres germinatifs sont des structures au sein de la rate et d’autres organes lymphoïdes secondaires où les cellules dendritiques folliculaires présentent des antigènes aux cellules B, qui à leur tour perfectionnent leur réponse en anticorps. Les chercheurs ont montré que les vaccins à ARNm, contrairement aux vaccins à protéines recombinantes, provoquent un développement robuste d’anticorps neutralisants au niveau de ces centres germinatifs de la rate (Lederer et al., 2020). Cependant, cela signifie également que les vaccins à ARNm induisent une situation idéale pour la formation de prions à partir de la protéine de pointe et son transport via les exosomes le long du nerf vague jusqu’au cerveau.

Des études ont montré que la propagation du prion d’un animal à un autre apparaît d’abord dans les tissus lymphoïdes, en particulier la rate. Les cellules dendritiques folliculaires différenciées sont au cœur du processus, car elles accumulent des protéines prions mal repliées (Al-Dybiat et al., 2019). Une réponse inflammatoire régule positivement la synthèse de l’α-synucléine dans ces cellules dendritiques, augmentant le risque de formation de prions. Les prions qui s’accumulent dans le cytoplasme sont emballés dans des corps lipidiques qui sont libérés sous forme d’exosomes (Liu et al., 2017). Ces exosomes finissent par pénétrer le cerveau, provoquant la maladie.

2. Excrétion du vaccin

Il y a eu beaucoup de discussions sur Internet au sujet de la possibilité que des personnes vaccinées provoquent des maladies chez des personnes non vaccinées à proximité. Bien que cela puisse sembler difficile à croire, il existe un processus plausible par lequel cela pourrait se produire par la libération d’exosomes à partir de cellules dendritiques dans la rate contenant des protéines de pointe mal repliées, en complexe avec d’autres protéines de prions reconformées. Ces exosomes peuvent voyager vers des endroits éloignés. Il n’est pas impossible d’imaginer qu’ils sont libérés des poumons et inhalés par une personne proche. Des vésicules extracellulaires, y compris des exosomes, ont été détectées dans les expectorations, le mucus, le liquide de revêtement épithélial et le liquide de lavage broncho-alvéolaire en association avec des maladies respiratoires (Lucchetti et al., 2021).

Une étude de phase 1/2/3 entreprise par BioNTech sur le vaccin à ARNm de Pfizer impliquait dans leur protocole d’étude qu’ils anticipaient la possibilité d’une exposition secondaire au vaccin (BioNTech, 2020). Le protocole incluait l’exigence selon laquelle « l’exposition pendant la grossesse » devrait être signalée par les participants à l’étude. Ils ont ensuite donné des exemples d’« exposition environnementale pendant la grossesse » qui incluaient l’exposition « à l’intervention de l’étude par inhalation ou contact cutané ». [NdT. « l’intervention » signifie dans ce cadre le produit sujet de l’étude] Ils ont même suggéré deux niveaux d’exposition indirecte : « Un membre masculin de la famille ou un professionnel de la santé qui a été exposé à l’intervention de l’étude par inhalation ou par contact cutané expose ensuite sa partenaire féminine avant ou autour du moment de la conception. »

Emergence de nouveaux variants du SARS-CoV-2

Une hypothèse intéressante a été proposée dans un article publié dans Nature, qui décrivait un cas de maladie COVID-19 grave chez un patient cancéreux qui prenait des médicaments de chimiothérapie anticancéreuse immunosuppressive (Kemp et al., 2021). Le patient a survécu pendant 101 jours après son admission à l’hôpital, succombant finalement dans la bataille contre le virus. Le patient a constamment excrété des virus pendant les 101 jours et il a donc été transféré dans une salle d’isolement pour maladies infectieuses à haute pression négative et à fort renouvellement d’air, afin d’éviter la propagation contagieuse.

Au cours du séjour à l’hôpital, le patient a été traité avec du Remdesivir et par la suite avec deux séries de plasma contenant des anticorps prélevés sur des personnes qui s’étaient rétablies du COVID-19 (plasma de convalescence). Ce n’est qu’après les traitements plasmatiques que le virus a commencé à muter rapidement, et une nouvelle souche dominante a finalement émergé, vérifiée à partir d’échantillons prélevés dans le nez et la gorge du patient. Un patient immunodéprimé présente peu de soutien des cellules T cytotoxiques pour éliminer le virus.

Une expérience in vitro a démontré que cette souche mutante avait une sensibilité réduite à plusieurs unités de plasma de convalescent prélevées sur plusieurs patients guéris. Les auteurs ont suggéré que les anticorps administrés avaient en fait accéléré le taux de mutation du virus, car le patient n’était pas en mesure d’éliminer complètement le virus en raison de sa faible réponse immunitaire. Cela a permis à un programme de « survie des plus aptes » de s’installer, remplissant finalement le corps du patient d’une nouvelle souche résistante aux anticorps. La réplication virale prolongée chez ce patient a conduit à une « évasion immunitaire virale » et des souches résistantes similaires pourraient potentiellement se propager très rapidement au sein d’une population exposée (Kemp et al., 2021). En effet, un processus similaire pourrait vraisemblablement être à l’œuvre pour produire les nouvelles souches hautement contagieuses qui apparaissent maintenant au Royaume-Uni, en Afrique du Sud et au Brésil.

Il y a au moins deux préoccupations que nous avons concernant cette expérience, en relation avec les vaccins à ARNm. La première est que, via l’infection continue des patients immunodéprimés, nous pouvons nous attendre à une émergence continue de nouvelles souches résistantes aux anticorps induits par le vaccin, de sorte que le vaccin peut rapidement devenir obsolète, et qu’il pourrait bien y avoir des demandes de la population à subir une autre campagne de vaccination de masse. Déjà une étude publiée par des chercheurs de Pfizer a montré que l’efficacité du vaccin est réduite pour bon nombre de ces souches variantes. Le vaccin était seulement 2/3 aussi efficace contre la souche sud-africaine que contre la souche d’origine (Liu et al., 2021).

La deuxième considération plus inquiétante est de réfléchir à ce qui se passera avec un patient immunodéprimé après la vaccination. Il est concevable qu’ils répondent au vaccin en produisant des anticorps, mais ces anticorps seront incapables de contenir la maladie après une exposition au COVID-19 en raison d’une altération de la fonction des cellules T cytotoxiques. Ce scénario n’est pas très différent de l’administration de plasma convalescent à des patients immunodéprimés, et il pourrait donc engendrer l’évolution de souches résistantes aux anticorps de la même manière, mais à une échelle beaucoup plus grande. Cette possibilité sera sûrement utilisée pour plaider en faveur de séries répétées de vaccins tous les quelques mois, avec un nombre croissant de variants viraux codés dans les vaccins. C’est une course aux armements que nous allons probablement perdre.

Potentiel d’incorporation permanente du gène de la protéine de pointe dans l’ADN humain

Il a été affirmé que les vaccins à base d’ARNm sont plus sûrs que les vaccins à vecteur d’ADN qui fonctionnent en incorporant le code génétique de la protéine antigénique cible dans un virus à ADN, car l’ARN ne peut pas être incorporé par inadvertance dans le génome humain. Cependant, il n’est pas du tout clair que cela soit vrai. On sait maintenant que le modèle classique ADN → ARN → protéine est faux. Il est maintenant incontestable qu’il existe une grande classe de virus appelés rétrovirus qui portent des gènes qui rétrotranscrivent l’ARN en ADN complémentaire (ADNc). En 1975, Howard Temin, Renato Dulbecco et David Baltimore ont partagé le prix Nobel de Physiologie ou Médecine en 1975 pour leur découverte de la transcriptase inverse et sa synthèse par des rétrovirus (tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)) pour dériver l’ADN de l’ARN (Temin et Mizutani, 1970, Baltimore, 1970).

Beaucoup plus tard, il a été découvert que la transcriptase inverse n’est pas unique aux rétrovirus. Plus d’un tiers du génome humain est consacré à de mystérieux éléments mobiles de l’ADN appelés SINE et LINE (respectivement, éléments nucléaires courts et longs intercalés – short and long interspersed nuclear elements). Les LINEs fournissent des capacités de transcriptase inverse pour convertir l’ARN en ADN, et les SINEs permettent d’intégrer l’ADN dans le génome. Ainsi, ces éléments fournissent les outils nécessaires pour convertir l’ARN en ADN et l’incorporer dans le génome afin de maintenir le nouveau gène à travers les générations futures (Weiner, 2002).

Les SINE et les LINE font partie d’une classe plus large d’éléments génétiques appelés rétrotransposons. Les rétrotransposons peuvent copier et coller leur ADN vers un nouveau site du génome via un ARN intermédiaire, tout en introduisant éventuellement des altérations génétiques dans le processus (Pray, 2008). Les rétrotransposons, également connus sous le nom de « gènes sauteurs », ont été identifiés pour la première fois par la généticienne Barbara McClintock du Cold Spring Harbor Laboratory à New York, il y a plus de 50 ans (McClintock, 1965). Beaucoup plus tard, en 1983, elle a reçu un prix Nobel pour ce travail.

Remarquablement, les rétrotransposons semblent être capables d’étendre leur domaine de génération en génération. Les LINEs et les SINEs collaborent pour envahir de nouveaux sites génomiques grâce à la traduction de leur ADN en ARN et en une nouvelle copie d’ADN, qui est ensuite insérée dans une région riche en AT du génome [NdT. la caractéristique la plus distinctive d’une région riche en AT est sa teneur élevée en résidus adénine et thymine par rapport à la moyenne globale d’une origine de réplication entière]. Ces LINEs et SINEs ont longtemps été considérés comme de l’ADN « indésirable », une idée absurde qui a maintenant été dissipée, alors que la prise de conscience de leurs fonctions critiques s’est accrue. En particulier, il est maintenant devenu clair qu’ils peuvent également importer de l’ARN d’une source exogène dans l’ADN d’un hôte mammifère. Les éléments répétés de type rétroviral trouvés dans le génome de la souris, appelés particules A intracisternales (IAP – intracisternal A particles), se sont révélés capables d’incorporer de l’ARN viral dans le génome de la souris. La recombinaison entre un virus à ARN non rétroviral exogène et un rétrotansposon IAP a entraîné une transcription inverse de l’ARN viral et une intégration dans le génome de l’hôte (Geuking et al., 2009).

De plus, comme nous le verrons plus loin, l’ARNm des nouveaux vaccins SARS-CoV-2 pourrait également se transmettre de génération en génération, à l’aide de LINEs exprimées dans le sperme, via un ADNc non intégré encapsulé dans des plasmides. Les implications de ce phénomène prévisible ne sont pas claires, mais potentiellement de grande envergure.

1. Rétrovirus exogènes et endogènes

On craint également que l’ARN des vaccins à ARNm puisse être transféré dans le génome humain par l’intervention de rétrovirus. Les rétrovirus sont une classe de virus qui conservent leurs informations génomiques sous forme d’ARN, mais qui possèdent les enzymes nécessaires pour transcrire à l’envers leur ARN en ADN et l’insérer dans un génome hôte. Ils s’appuient ensuite sur des outils naturels existants de l’hôte pour produire des copies du virus par traduction de l’ADN en ARN et pour produire les protéines que l’ARN viral code et les assembler en une nouvelle particule virale (Lesbats et al., 2016) .

Les rétrovirus endogènes humains (HERV – human endogenous retroviruses) sont des sections bénignes de l’ADN humain qui ressemblent étroitement aux rétrovirus et qui sont censées être devenues des séquences permanentes dans le génome humain grâce à un processus d’intégration à partir de ce qui était à l’origine un rétrovirus exogène. Les rétrovirus endogènes sont abondants chez tous les vertébrés à mâchoires et on estime qu’ils occupent 5 à 8 % du génome humain. La protéine syncytine, devenue indispensable à la fusion placentaire avec la paroi utérine et à l’étape de fusion entre le sperme et l’ovule lors de la fécondation, est un bon exemple de protéine rétrovirale endogène. La syncytine est le gène d’enveloppe d’un rétrovirus défectif endogène humain récemment identifié, HERV-W (Mi et al., 2000). Pendant la gestation, le fœtus exprime des niveaux élevés d’un autre rétrovirus endogène, HERV-R, et il semble protéger le fœtus des attaques immunitaires de la mère (Luganini et Gribaudo, 2020). Les éléments rétroviraux endogènes ressemblent étroitement aux rétrotransposons. Leur transcriptase inverse, lorsqu’elle est exprimée, a la capacité théorique de convertir l’ARN de la protéine de pointe des vaccins à ARNm en ADN.

2. Intégration permanente de l’ADN des gènes de rétrovirus exogènes

Les humains sont colonisés par une grande collection de rétrovirus exogènes qui, dans de nombreux cas, ne causent aucun dommage à l’hôte et peuvent même être symbiotiques (Luganini et Gribaudo, 2020). Les virus exogènes peuvent être convertis en virus endogènes (incorporés de manière permanente dans l’ADN de l’hôte) en laboratoire, comme l’a démontré Rudolf Jaenisch (Jaenisch, 1976), qui a infecté des embryons de souris préimplantatoires avec le virus de la leucémie murine de Moloney (M-MuLV). Les souris générées à partir de ces embryons infectés ont développé une leucémie et l’ADN viral a été intégré dans leur lignée germinale et transmis à leur progéniture. Outre l’incorporation d’ADN viral dans le génome de l’hôte, il a également été démontré dès 1980 que des plasmides d’ADN pouvaient être micro-injectés dans les noyaux d’embryons de souris pour produire des souris transgéniques qui se reproduisent réellement (Gordon et al., 1980). L’ADN plasmidique a été incorporé dans le génome nucléaire des souris par des processus naturels existants, préservant ainsi les informations génétiques nouvellement acquises dans le génome de la progéniture. Cette découverte a été à la base de nombreuses expériences de génie génétique sur des souris transgéniques conçues pour exprimer des gènes humains nouvellement acquis depuis lors (Bouabe et Okkenhaug, 2013).

3. LINE-1 est largement exprimé

Les LINEs représentent à eux seuls plus de 20 % du génome humain. Le LINE le plus courant est le LINE-1, qui code pour une transcriptase inverse qui régule les processus biologiques fondamentaux. Le LINE-1 est exprimé dans de nombreux types de cellules, mais à des niveaux particulièrement élevés dans les spermatozoïdes. Les spermatozoïdes peuvent être utilisés comme vecteurs d’ADN exogène et de molécules d’ARN exogènes par le biais de tests de transfert de gènes médiés par le sperme. Le sperme peut inverser la transcription de l’ARN exogène directement en ADNc et peut fournir des plasmides contenant cet ADNc à l’ovule fécondé. Ces plasmides sont capables de se propager dans l’embryon en développement et de peupler de nombreux tissus chez le fœtus. En fait, ils survivent jusqu’à l’âge adulte en tant que structures extrachromosomiques et sont capables d’être transmis à la descendance. Ces plasmides sont transcriptionnellement compétents, ce qui signifie qu’ils peuvent être utilisés pour synthétiser des protéines codées par l’ADN qu’ils contiennent (Pittoggi et al., 2006).

En plus du sperme, les embryons expriment également la transcriptase inverse avant l’implantation, et son inhibition provoque un arrêt du développement. Le LINE-1 est également exprimé par les cellules cancéreuses, et le silençage par interférence ARN du LINE-1 humain induit la différenciation dans de nombreuses lignées cellulaires cancéreuses. La machinerie de la transcriptase inverse est impliquée dans la genèse de nouvelles informations génétiques, à la fois dans les cellules cancéreuses et dans les cellules germinales. De nombreux tissus tumoraux se sont avérés exprimer des niveaux élevés de LINE-1 et contenir de nombreux plasmides extrachromosomiques dans leur noyau. Les gliomes malins sont les tumeurs primaires du système nerveux central. Il a été montré expérimentalement que ces tumeurs libèrent des exosomes contenant de l’ADN, de l’ARN et des protéines, qui se retrouvent dans la circulation générale (Vaidya et Sugaya, 2020). Le LINE-1 est également fortement exprimé dans les cellules immunitaires dans plusieurs maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux disséminé, [le syndrome de] Sjögrens et le psoriasis (Zhang et al., 2020).

4. Intégration du gène de la protéine de pointe dans le génome humain

Remarquablement, il a été démontré que les neurones du cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer hébergent de multiples variantes du gène de la protéine précurseur amyloïde APP [amyloid precursor protein], incorporés dans le génome, qui sont créés par un processus appelé recombinaison génétique somatique (SGR – somatic gene recombination) (Kaeser et al., 2020). La SGR nécessite une transcription génique, des cassures de brins d’ADN et une activité de transcriptase inverse, qui peuvent tous être favorisés par des facteurs de risque bien connus de la maladie d’Alzheimer. L’ADN codant pour l’APP est transcrit de manière inverse en ARN, puis retranscrit en ADN et incorporé dans le génome au niveau d’un site de rupture de brin. Étant donné que l’ARN est plus sensible aux mutations, l’ADN de ces copies mosaïques contient de nombreuses variantes mutantes du gène, de sorte que la cellule devient une mosaïque, capable de produire de multiples variantes de l’APP. Les neurones de patients atteints de la maladie d’Alzheimer contenaient jusqu’à 500 millions de paires de bases d’ADN en excès dans leurs chromosomes (Bushman et al., 2015).

Des chercheurs du MIT et de Harvard ont publié un article troublant en 2021, dans lequel ils ont fourni des preuves solides que l’ARN du SARS-CoV-2 peut être rétrotranscrit en ADN et intégré dans l’ADN humain (Zhang et al., 2021). Ils ont été amenés à enquêter sur cette idée après avoir observé que de nombreux patients continuent d’être testés positifs pour le COVID-19 après que le virus ait déjà été éliminé de leur corps. Les auteurs ont trouvé des transcrits chimériques qui contenaient des séquences d’ADN viral fusionnées à des séquences d’ADN cellulaire chez des patients qui s’étaient remis du COVID-19. Étant donné que le COVID-19 induit souvent une tempête de cytokines dans les cas graves, ils ont confirmé la possibilité d’une activité de transcriptase inverse améliorée grâce à une étude in vitro utilisant des milieux conditionnés contenant des cytokines dans des cultures cellulaires. Ils ont trouvé une régulation positive doublée à triplée de l’expression endogène de LINE-1 en réponse aux cytokines. L’ARN exogène du virus incorporé dans l’ADN humain pourrait produire des fragments de protéines virales indéfiniment après la disparition de l’infection, ce qui donne un faux positif sur un test PCR.

5. Diarrhée virale bovine : un modèle inquiétant

La diarrhée virale bovine (BVD – Bovine Viral Diarrhea) est une maladie virale infectieuse qui affecte les bovins dans le monde entier. Il fait partie de la classe des pestivirus, qui sont de petits virus à ARN enveloppés, sphériques, simple brin. La maladie est associée à des maladies gastro-intestinales, respiratoires et reproductives. Une caractéristique unique de la BVD est que le virus peut traverser le placenta d’une mère enceinte infectée. Cela peut entraîner la naissance d’un veau porteur de particules virales intracellulaires qu’il confond avec le « soi ». Son système immunitaire refuse de reconnaître le virus comme une invasion étrangère et, par conséquent, le veau excrète le virus en grande quantité tout au long de sa vie, infectant potentiellement tout le troupeau. C’est devenu une pratique répandue d’identifier ces veaux porteurs et de les éliminer du troupeau pour tenter de réduire l’infection (Khodakaram-Tafti & Farjanikish, 2017).

Il semble plausible qu’une situation dangereuse puisse survenir à l’avenir lorsqu’une femme reçoit un vaccin à ARNm contre le SARS-CoV-2, puis conçoit un enfant peu de temps après. Le sperme serait libre d’absorber les liposomes inclus dans l’ARN du vaccin et de les convertir en ADN à l’aide de LINE-1. Ils produiraient alors des plasmides contenant le code de la protéine de pointe qui serait absorbé par l’œuf fécondé par le processus décrit ci-dessus. L’enfant qui naît est alors potentiellement incapable de produire des anticorps contre la protéine de pointe parce que son système immunitaire la considère comme « soi ». Si ce nourrisson était infecté par le SARS-CoV-2 à tout moment de sa vie, son système immunitaire ne constituerait pas de défense contre le virus, et le virus serait vraisemblablement libre de se multiplier dans le corps du nourrisson sans retenue. Le nourrisson deviendrait logiquement un super-épandeur dans une telle situation. Certes, il s’agit de spéculations à l’heure actuelle, mais il existe des preuves de ce que nous savons sur les rétrotransposons, les spermatozoïdes, la fécondation, le système immunitaire et les virus, qu’un tel scénario ne peut être exclu. Il a déjà été démontré chez la souris que les éléments génétiques des vaccins vecteurs à ADN, qui sont essentiellement des plasmides, peuvent s’intégrer dans le génome de l’hôte (Wang et al., 2004). En fait, un tel processus a été suggéré comme base de l’évolution lamarckienne définie comme l’hérédité des traits acquis (Steele, 1980).

La prise de conscience que ce qui était autrefois appelé « ADN poubelle » n’est pas de l’ADN poubelle, n’est qu’un des résultats du nouveau paradigme philosophique du langage humain, de la biologie et de la génétique basé sur la génomique fractale (Pellionisz, 2012) – un paradigme que Pellionisz a lié à l’implication de « vraies représentations narratives » (TNR ; Oller, 2010), réalisées comme des « itérations d’un modèle fractal » dans les processus hautement répétitifs du développement normal des nombreuses structures ramifiées du corps humain. Ces processus sont nombreux dans les poumons, les reins, les veines et les artères, et surtout dans le cerveau. Les vaccins à ARNm sont une thérapie génique expérimentale avec le potentiel d’incorporer le code de la protéine de pointe SARS-CoV-2 dans l’ADN humain. Ce code ADN pourrait instruire la synthèse d’un grand nombre de copies de particules infectieuses protéiques, ce qui a le potentiel d’insérer plusieurs faux signaux dans le développement des instructions, entraînant des résultats imprévisibles.

Conclusion

Les vaccins expérimentaux à ARNm ont été annoncés comme ayant le potentiel de grands avantages, mais ils recèlent également la possibilité de conséquences imprévues potentiellement tragiques et même catastrophiques. Les vaccins à ARNm contre le SARS-CoV-2 ont été mis en œuvre en grande pompe, mais de nombreux aspects de leur utilisation généralisée méritent d’être préoccupants. Nous avons passé en revue certaines de ces préoccupations ici, mais pas toutes, et nous tenons à souligner que ces préoccupations sont potentiellement graves et pourraient ne pas être évidentes avant des années ou même être transgénérationnelles. Afin d’écarter de manière adéquate les potentialités négatives décrites dans cet article, nous recommandons, au minimum, que les pratiques de recherche et de surveillance suivantes soient adoptées :

• Un effort national pour collecter des données détaillées sur les événements indésirables associés aux vaccins à ARNm avec une allocation de financement abondante, suivi bien au-delà des deux premières semaines après la vaccination.
• Des tests répétés d’auto-anticorps de la population vaccinée. Les auto-anticorps testés pourraient être standardisés et devraient être basés sur des anticorps et des auto-anticorps préalablement documentés potentiellement induits par la protéine de pointe. Ceux-ci comprennent des auto-anticorps contre les phospholipides, le collagène, l’actine, la thyroperoxydase (TPO), la protéine basique de la myéline, la transglutaminase tissulaire et peut-être d’autres.
• Un profilage immunologique lié à l’équilibre des cytokines et aux effets biologiques associés. Les tests doivent inclure, au minimum, l’IL-6, l’INF-α, les D-dimères, le fibrinogène et la protéine C-réactive.
• Des études comparant les populations qui ont été vaccinées avec les vaccins à ARNm et celles qui ne l’ont pas été afin de confirmer la diminution attendue du taux d’infection et des symptômes plus légers du groupe vacciné, tout en comparant les taux de diverses maladies auto-immunes et maladies à prions dans les deux mêmes populations.
• Des études visant à évaluer s’il est possible pour une personne non vaccinée d’acquérir des formes spécifiques au vaccin des protéines de pointe d’une personne vaccinée à proximité.
• Des études in vitro pour évaluer si les nanoparticules d’ARNm peuvent être absorbées par le sperme et converties en plasmides d’ADNc.
• Des études animales visant à déterminer si la vaccination peu de temps avant la conception peut entraîner des descendants porteurs de plasmides codant pour les protéines de pointe dans leurs tissus, éventuellement intégrés dans leur génome.
• Des études in vitro visant à mieux comprendre la toxicité de la protéine de pointe pour le cerveau, le cœur, les testicules, etc.

La politique publique autour de la vaccination de masse s’est généralement basée sur l’hypothèse que le rapport risque/bénéfice pour les nouveaux vaccins à ARNm était « du tout cuit ». Alors que la campagne de vaccination massive est bien engagée en réponse à l’urgence internationale déclarée de COVID-19, nous nous sommes précipités dans des expériences de vaccination à l’échelle mondiale. À tout le moins, nous devrions tirer parti des données disponibles à partir de ces expériences pour en savoir plus sur cette nouvelle technologie non testée auparavant. Et, à l’avenir, nous exhortons les gouvernements à faire preuve de plus de prudence face aux nouvelles biotechnologies.

Enfin, en tant que suggestion évidente mais tragiquement ignorée, le gouvernement devrait également encourager la population à prendre des mesures sûres et abordables pour renforcer naturellement leur système immunitaire, comme s’exposer au soleil pour augmenter les niveaux de vitamine D (Ali, 2020), et manger principalement des aliments entiers biologiques plutôt que des aliments transformés chargés de produits chimiques (Rico-Campà et al., 2019). En outre, la consommation d’aliments qui sont de bonnes sources de vitamine A, de vitamine C et de vitamine K2 doit être encouragée, car les carences en ces vitamines sont liées aux mauvais résultats du COVID-19 (Goddek, 2020 ; Sarohan, 2020)

Remerciements

Cette recherche a été financée en partie par Quanta Computers, Inc., Taiwan, sous les auspices du projet Qmulus.

Conflits d’intérêt

Les auteurs n’ont pas d’intérêts concurrents ou de conflits d’intérêt à déclarer.

References

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